Vacuna contra el SIDA reunión del subcomité de investigación

Resumen de la reunión

palabras de apertura

La vacuna contra el Subcomité de Investigación del SIDA (AVRS De) se reunió en sesión pública los días 22-23 de mayo de 2007, en la Sala 2C-13 a 10401 Fernwood Drive, Bethesda, MD.

miembros RAV presentan: Eric Hunter (silla), James Bradac (secretario ejecutivo), Jay Berzofsky (oficio), Larry Corey, Susan Buchbinder, Kevin Fisher, Barton Haynes (oficio), Paul Johnson, Jeffrey Lifson, Margaret Liu, Juliana McElrath, Timothy Mastro (oficio), Bonnie Mathieson (oficio), Nelson Michael (de oficio), Gary Nabel (oficio), Louis Picker, Jerald Sadoff, Ian Wilson. Los miembros no presentan: Nina Russell.

Informe Anual CHAVI

el personal Otherernment participantes

Investigación de Vacunas de la DAIDS VIH y el Programa de Diseño (HIVRAD)

altavoces

El Dr. Hunter bienvenida a los participantes y presentó tres nuevos miembros de la Subcomisión: Kevin Fisher, Jeffrey Lifson y Louis Selector. Se pidió a otros participantes que se presenten (véase la lista adjunta).

Stuart Shapiro, Oficial de Programa, CHAVI, describe CHAVI como contribución del Programa de Vacunación del Global Vacuna contra el VIH. CHAVI intenta hacer frente a las grandes cuestiones pendientes que utilizan grandes cohortes, ensayos de alto rendimiento y grandes bases de datos. CHAVI no compite con R01 y P01 subvenciones sino que los complementa.

Bart Haynes, director, CHAVI, informó que CHAVI es ahora al final del año 2 con 94 investigadores en 51 sitios, incluyendo 13 sitios clínicos, y un centro de datos centralizado en la Universidad de Washington. Hay 12 protocolos actualmente en curso, centrándose en las correlaciones de la inmunidad en cuatro poblaciones

CHAVI actualmente se centra en cinco preguntas críticas

David Goldstein explicó que hay unos 10 millones de variantes comunes en el genoma humano, la mayoría de ellos polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), y algunos de estos SNPs contribuyen a la variabilidad considerable en el control viral que tiene importantes consecuencias para el resultado de la infección por VIH (progresores rápidos y pacientes normales, progresores lentos, y los “controladores de élite” que rara vez progresan a sida en toda regla). CHAVI está llevando a cabo estudios de asociación de todo el genoma para identificar las variantes genéticas asociadas con estos fenotipos. Genotipado de más de 550.000 SNPs ha identificado dos SNPs con impacto de todo el genoma en consigna viral, a saber, HLA P5 complejo (HCP5) y la región HLA-C 5-prime. El primero está relacionado con HLA-B5701, que tiene una relación conocida con la restricción de VIH, y el último afecta a HLA-C ARNm de los niveles de expresión; tanto proporcionar un mejor control de la replicación del VIH. análisis de la progresión ha confirmado que estos SNPs tienen un efecto significativo en el tiempo para un recuento de CD4 por debajo de 350. Otros análisis sugieren que estos dos SNPs pueden explicar hasta un 15 por ciento de la variación en valor de consigna viral.

En respuesta a las preguntas, Goldstein agregó que se necesita una gran cohorte – cerca de 2.000 muestras – para identificar los SNP de interés. La cohorte de los ensayos de vacunas de Merck es aproximadamente 5.000, y podría ser deseable usar muestras de ensayo que para este análisis. CHAVI está desarrollando un chip diferente para estudiar las variaciones en las poblaciones de los países en vías de desarrollo. Dentro de los 18 meses, los investigadores esperan identificar SNPs adicionales que explican hasta el 50 por ciento de diferencia en el valor de consigna.

Joseph Sodroski describió los esfuerzos de CHAVI para encontrar epítopos de proteínas de superficie que se exponen y conservan, y por lo tanto los objetivos actuales para NAbs. El VIH ha evolucionado variable bucles y otras características que minimicen el impacto de Abs, la mayoría de los cuales son neutralizantes débilmente. Sin embargo, el b12 Ab se potentemente neutralizar y requiere poco cambio de entropía para unirse al sitio de unión de CD4 en gp120 viral. El sitio de unión B12 también está bien conservado en diferentes cepas de VIHS y el VIH. Los experimentos también han demostrado que b12 reconoce múltiples conformaciones de VIH-1 gp120, la fijación de ellos en una forma más estable que es más fácilmente reconocida y unida por otras BSA. Los esfuerzos futuros van a buscar estructuras similares de la superficie gp41-interactiva de gp120, así como las respuestas en términos generales NAb en el suero de los individuos VIH + seleccionados.

En respuesta a las preguntas, Sodroski dijo que los investigadores habían observado variaciones en el epítopo B12, en lugar de las regiones circundantes que alteran el acceso al sitio de unión. Estuvo de acuerdo en que sería valioso para centrarse más bien en la estructura del virus de transmisión, lo que probablemente será el objetivo de una vacuna eficaz.

Bart Haynes describió los esfuerzos para estudiar las respuestas de Ab en las primeras etapas de la infección por VIH aguda (IAH). Investigaciones recientes han demostrado que la transmisión del virus ocurre 12-21 días antes viral de aceleración y hasta 20 semanas antes de la aparición de NAbs autólogas. De ahí la necesidad de estudiar los Abs, tanto neutralizantes y no neutralizantes, que aparecen poco después viral de aceleración. A diferencia de otras enfermedades virales, sin embargo, las respuestas al VIH Ab se retrasan, y los investigadores sospechan que los eventos pueden regular las respuestas virológicas Ab-Env específica. El cambio de clase es una de las posibilidades – IgG, IgM e IgA todos se levantan al mismo tiempo (un fenómeno inverosímil), pero IgM e IgA tanto se caen, y ninguna de estas primeras respuestas Ab es protectora.

Los investigadores actualmente carecen de las células que se ven en estos eventos, pero tendrán las muestras que necesitan de CHAVI001. Su hipótesis actual es que el VIH induce una apoptosis masiva antes y durante viral de aceleración, y que las micropartículas de plasma (fragmentos de células CD3 y T apoptóticas) tienen un efecto supresor sobre la generación de Ab, amplificando de esta manera la cascada apoptótica. Para contrarrestar este efecto, lo que se necesita es una respuesta de células B que viene en horas o días, ya sea a partir de células B de la zona innatas o marginales, que serán capaces de prevenir o limitar la apoptosis masiva que conduce a la inmunosupresión. Los estudios actuales están diseñados para aislar los complejos inmunológicos con el fin de determinar el repertorio inmune, y para generar células B poliespecíficos.

En respuesta a las preguntas, Haynes dijo que el momento de la infección real es desconocida, pero parece seguir la transmisión en un 11 a 28 días. Los macacos se desarrollan infección más rápidamente que los seres humanos, sino que también reciben una innoculus mucho más grande. La evidencia sugiere que la necesidad de NAbs es sistémico, no en los tejidos locales, pero aún queda mucho por aprender acerca de la historia natural del VIH y la biología de la respuesta de la mucosa. Por ejemplo, hay una diferencia entre “la apoptosis cebado” y “la apoptosis patógena”?

George Shaw observó que la transmisión del VIH es un proceso ineficiente que es difícil o imposible de estudiar directamente. La alternativa es estudiar Env o todo el proteoma en un gran número de pacientes durante los 14 a 28 días entre la transmisión y el despegue viral. Un estudio de 103 pacientes con IAH de clado B, 50 de ellos Fase 1 o 2, produjo 2.590 muestras para secuenciación mediante el análisis del genoma individual. Los resultados mostraron una mayoría de las secuencias difieren por cero, uno o en la mayoría de los SNP; la mayoría de los pacientes (77 de 93) mostraron una sola cepa, pero unos pocos (19) mostraron dos cepas y algunos (13) mostraron cepas recombinantes. Los investigadores deducen de ello que, sorprendentemente, la Env viral es idéntico al virus que se transmite durante 14 a 42 días después de la transmisión, que la Env transmitida seguirá siendo un objetivo efectivo en el momento de pico de viremia, y que (por extensión) el consenso secuencia en el pico de viremia será idéntico al virus transmitido. Un análisis posterior mostró que el virus de transmisión protege V3 pero muestra R5, lo que hace R5 un objetivo vacuna lógico.

En respuesta a las preguntas, Shaw añadió que el 80 por ciento de las infecciones clínicas, la fuente es una sola partícula viral. Las recombinaciones observados se produjeron en el huésped, no en el donante – a pesar de la innoculus se mezcla fenotípicamente, la infección en sí es un evento raro (del orden de uno en 104 o 105) y se lleva a cabo por uno o como máximo dos viriones, después de lo cual hay poco o nada de la deriva genética. No hay dos anfitriones tendrán secuencias virales idénticos, sin embargo, puesto que ellos han sido infectados por diferentes viriones. la replicación del VIH es de 4 o 5 días. Sería útil para replicar este estudio con VIHS. Es difícil sacar conclusiones más amplias porque los investigadores no tenían los datos personales (tales como los comportamientos de riesgo) y, a menudo no sabían el sexo del paciente del cual se tomaron las muestras.

Bette Korber informó en un intento relacionada para identificar el ancestro común más reciente (MRCA) de los fenotipos de virus en 102 pacientes de clado B. primeros IAH Aquí de nuevo, 79 de 102 pacientes fueron homogéneos, con poco o nada de diversidad genética a los 17 días de la transmisión , pero los pacientes más heterogéneos mostraron picos a menos de 10 y mayor de 100 diferencias de pares de bases – una diversidad que se explica mejor por más de un virus de transmisión. De hecho, la gran diversidad de las muestras hypermutated sugiere que recibieron un “bolo de heterogeneidad” y los hace dignos de estudio adicional (hay mucho más heterogeneidad en los casos agudos de VIH). soluciones de modelado de los superordenadores Los Alamos producidos árboles filogenéticos basados ​​en firmas, con el análisis del genoma completo para reducir el ruido y falsos positivos y negativos. Los “más fuertes” péptidos señal estaban en las posiciones 18 y 29, con otras firmas dispersas. Se necesita una validación adicional para un segundo conjunto de datos, y hay planes para replicar este estudio con muestras clado C con el fin de estudiar la evolución del VIH.

Andrew McMichael informó sobre los estudios CHAVI de las respuestas de células T específicas del VIH usando ensayos que proporcionan una mayor sensibilidad a la vez que mantiene la especificidad. Estudios previos dejaron incertidumbre en cuanto al nivel de exposición; este estudio incluyó cuestionarios de comportamiento. Los ensayos serológicos para respuestas de citoquinas revelaron que el IFN-alfa y los niveles de IL15 levantan temprano, mientras que TNF-alfa, IL18 e IL10 eleve después. respuestas de células T a VIH son bastante diferentes de los de otras infecciones virales en los seres humanos. Las células dendríticas se activan en las primeras etapas de la infección, mientras que las células asesinas naturales (NK) se activan sobre un mes después del pico viremia y 2 meses después de la infección. El trabajo se concentrará ahora en las respuestas al virus de transmisión, hacia atrás desde la infección crónica con el IAH. Los resultados hasta ahora han mostrado que la respuesta inicial de células T CD8 es del todo, lo que amplía considerablemente entre 1 mes y el mes 6. HLA-C juega un papel clave en la respuesta temprana, pero las respuestas de células T CD4 + están ausentes. Los investigadores ahora van a repetir el estudio con muestras de CHAVI001, con el objetivo de identificar qué tipo de respuesta de células T conduce a la protección.

En respuesta a las preguntas, McMichael añadió que la calidad de la muestra es más de un problema con la citometría de flujo, lo que produce mejores resultados con muestras frescas. CHAVI sitios clínicos tratan de congelar las muestras dentro de 3 o 4 horas, y el control de calidad ha demostrado que el 90 por ciento de ellos son viables en la descongelación. En general, el perfil en meses 1 se enriquece en el mes 6, pero ninguno de los componentes desaparece; Los investigadores están explorando en sentido longitudinal para buscar escape viral.

Norma Letvin examinó los resultados de varios estudios en animales llevados a cabo en los últimos meses, el estudio de la infección normales, la sobreinfección y la vacuna viva atenuada para SIV en primates no humanos (NHP). Los estudios preliminares de la función de NK, las células T CD8 + y las células B en el control de la infección natural revelaron que CD8 + se pierden debido a la pérdida de las células diana en el tracto gastrointestinal, y que CD8 + agotamiento aumentaron tanto la carga máxima durante la viremia y la posterior viral consigna, con consecuencias negativas para la supervivencia. Esto apunta a la importancia vital de las células T CD8 + en el control de SIV. la depleción de células NK, por otra parte, no tiene ningún efecto sobre la carga viral pico o punto de ajuste viral, y la depleción de células B no tiene ningún efecto sobre la carga viral, a pesar de que hace bajar el título de Ab. Los investigadores sospechan que algunos respuesta ya existente puede tener un efecto protector en el IAH.

Utilizando un modelo de superinfección NHP (infectar a un paciente con VIH + con una segunda cepa del VIH), los investigadores probaron la hipótesis de que la infección anterior proporciona protección al menos parcial contra una exposición posterior. monos SIV + fueron desafiados con heteróloga SIV en seis exposiciones semanales; en 12 de los 14 casos, el animal infectado previamente contenía retos adicionales, y 2 animales les resistía por completo. La carga viral aumentó en un 50 a 100 por ciento, en comparación con un aumento de siete veces en la primera infección, y no hubo correlación con CD4 +, citoquinas o factores virológicos. Los mismos animales que se resistían a infecciones adicionales también habían contenido la infección primaria. Gran parte de los mismos resultados se obtuvieron con la vacuna viva atenuada – exposición posterior estaba contenida, produciendo un pico viral más baja y el punto de ajuste, pero no había esterilización. Esto puede ser un modelo útil para el estudio de las correlaciones de inmunidad.

Norma Letvin volvió a discutir la diversidad de genes de tipo salvaje Env, que tiene graves implicaciones para la estrategia de desarrollo de vacunas VRC multiclade. El enfoque de genes centralizado subsume gran parte de esta diversidad mediante el uso de una secuencia de consenso que disminuye la “distancia” a cualquier virus contemporánea. En teoría, su consenso “Grupo M” – que incluye conserva funcional, antigénica y epítopos neutralizantes – debería reconocer más variantes e inducir más que cualquier NAbs un solo clado Ag. Para probar este concepto, se inyectaron tres grupos de NHPs con el tratamiento simulado, específico (clade B) y las versiones de consenso de la prime ADN + vacuna impulso Ad5 / Env y luego desafiados con diez diferentes cepas de VIH para probar la amplitud de la reactividad. mapeo de epítopos mostró que, mientras que la inmunización con clade B Env provoca una respuesta clade B-específica, la inmunización con Env consenso provoca una respuesta con especificidad más amplia cruzada clade – un aumento de tres o cuatro veces en el número de epítopos reconocidos y un significativamente más alto título de Ab. Los estudios pendientes pondrán a prueba el efecto clado B en función impulso consenso y caracterizar la respuesta del ACN vacuna-suscitó después del refuerzo.

En respuesta a las preguntas, Letvin no podía comentar sobre la calidad de esta respuesta inmune – los investigadores sólo habían contado el número de epítopos reconocidos. Tampoco podía comentar sobre los “puntos calientes” en el reconocimiento de péptidos Env, como Nef, ya que los investigadores no han visto que cuidadosamente los datos.

Alan Fix revisó el diseño y los logros del protocolo PAVE 100, un ensayo clínico de Fase 2B de una vacuna de ADN multiclade-Ad5 VIH en 8.500 participantes de riesgo mixto en el este de África, el sur de África y América. La inclusión se inició en 2003Q3 y se espera que los resultados finales de los años 2011. Los investigadores en seguir acumulando los datos de seguridad en su regimiento de la vacuna de la HVTN-204, IAVI-V001 y USMHRP RV-172, y hasta la fecha no ha habido eventos adversos relacionados con la vacuna. Fix se indica la forma en que los investigadores han respondido los tres RAV comentarios específicos de su reunión de enero de 2007

Los cambios adicionales en la aplicación incluyen el seguimiento extendido para los participantes infectados, un plan estadístico que incluye el análisis de la futilidad de las operaciones y la eficacia, y un intervalo de confianza del 95 por ciento mayor que 30 por ciento de eficacia frente a cepas relevantes en cada región.

En respuesta a las preguntas, Fix añadió que el protocolo está impulsado tener validez en cada región de forma independiente. Se proporcionará una actualización de AVRS De en agosto en los datos emergentes relacionados con la inmunidad preexistente al Ad5 en África. Los miembros sugirieron que el diseño final debe incluir todas las características que serán necesarios para lograr la licencia, si la vacuna tiene éxito.

Alan Fix volvió a informar que varios nuevos productos están actualmente en ensayos clínicos, incluidos los nuevos ensayos de VRC y SAAVI. Los datos de eficacia a partir del paso se deben a mediados de 2009, de la HVTN a finales de 2010, y desde PAVE 100 a finales de 2011.

Jim Bradac informó acerca de las actividades contrato y preclínicos. En particular, el diseño y desarrollo de Equipos Vacunas contra el VIH no fue solicitada en 2007, pero se resolicited en 2008. La base de datos de VIH en Los Alamos ha sido renovada, y los DAIDS-DAIT conjuntas programa en inmunología celular B se encuentra actualmente pendiente. Las Unidades de Evaluación de Vacunas de Simio (SVEUs) es compatible actualmente con 190 animales, con una capacidad de 600-700, en apoyo de una serie de estudios preliminares y comparativos de vacunas. La tubería de la vacuna es relativamente completa, con cinco candidatos preclínicos que han de entrar en ensayos clínicos 2007/2008 y tres más después de 2008.

La reunión rebajada a las 4:30 p.m. y las volvió a convocar a la mañana siguiente a las 8:30 am

Jim Bradac recordó a los participantes que HIVRAD se estableció en 1999 para responder a las preguntas importantes para la investigación de vacunas del VIH y el desarrollo en áreas como modelos animales, la estructura del inmunógeno, mecanismo de acción y desarrollo de vectores. El programa ofrece becas P01 5 año en $ 1 a $ 2 millones / año, por lo general uno o dos premios cada año. Un total de 18 becas se han concedido; 4 se han completado, 12 se encuentran activos, y 2 nuevas donaciones fueron hechas en el ejercicio 2007. La financiación global ha llegado a $ 25 millones en el año fiscal 2007. Él formuló las siguientes preguntas para los miembros RAV a considerar durante las presentaciones del día

Shiu-Lok Hu dio una revisión de su colaboración HIVRAD, que busca definir los atributos de VIH que las vacunas se deben centrar, la mejor manera de obtener ampliamente Nabs a los aislados primarios, y la mejor manera de optimizar el “primer impulso” inmunización. Para la consecución de estos objetivos a través de cuatro proyectos principales interrelacionados

En respuesta a las preguntas, Hu explicó que PNS se dan primer intramuscular, impulso dérmica y el desafío intrarrectal. Los datos preliminares sugieren que las características de los virus de transmisión pueden ser-clado específico, con poco en común en todos los clados. El mecanismo de concesión P01 ofrece flexibilidad logística, pero también estimula la diafonía científica. Por otro lado, un proyecto grande y complejo como éste requiere mucho esfuerzo, e incluso la diafonía es exigente. asesores externos han aconsejado al equipo a cambiar sus recursos de primates a los conejos.

Indresh Srivastava describió su proyecto HIVRAD-financiado, que se centra en dos actividades básicas

En respuesta a las preguntas, Srivastava explicó que la razón de deglycolization fue determinar empíricamente los cuales azúcares están bloqueando el acceso a sitios de unión. El objetivo es determinar experimentalmente si los receptores de quimioquinas serán neutralizar el aislado primario; hasta el momento, BS12 no parece ser tan importante como el E51, y puede haber sitios de unión mejor en otras regiones.

Sean Du revisó su proyecto HIVRAD, una colaboración entre el Instituto de Investigación Scripps y tres compañías de biotecnología, Aldevron, Maxygen y Monogram Biosciences. Tiene también dos proyectos de investigación apoyados por dos núcleos

En respuesta a las preguntas, Du dijo que imita la tecnología DME evolución viral natural y se ha utilizado anteriormente para estudiar venezolana, oriental y virus de la encefalitis, dengue y hepatitis B equina occidental. Los investigadores han evitado cualquier sesgo hacia un patrón estructural particular. El objetivo es establecer una base estructural para mejorar la inmunogenicidad, y el objetivo final es el virus de transmisión. Monograma está trabajando actualmente en un panel de transmisión, pero aún no se puede identificar a partir de secuencias barajadas.

Paul Johnson explicó que vivo SIV atenuado (LASIV) ha demostrado ser la vacuna más eficaz en el modelo de macaco / VIS, proporcionando protección contra la exposición de esterilización por vía intravenosa, rectal y vaginal. Sin embargo, esta protección es menos efectivo contra el desafío heterólogo, y la protección parece ser dependiente del tiempo, disminuyendo con la atenuación de la cepa de vacuna original. Los estudios previos de LASIV han sido limitados en diseño, ensayos y poder, dejando a preguntas sobre el papel de las respuestas NAB, la estimulación Ag en curso, el sitio de la inmunización, y la respuesta inmune innata en la mediación de protección, así como la manera de proteger contra la exposición heteróloga. En consecuencia, él y sus colaboradores HIVRAD están regresando a LASIV con nuevas herramientas y técnicas dispuestas en tres proyectos de investigación centrales

En respuesta a las preguntas, Johnson agregó que su grupo está coordinando su trabajo con otros grupos, así como HIVRAD CHAVI, GHVE etc. Hay una posibilidad de que la protección puede disminuir debido al agotamiento clonal, pero esto tomaría 5 a 7 años y sólo puede no se han dilucidado en un estudio a largo plazo. Los modelos PHN y el ratón pueden ser de poca utilidad en la definición de las correlaciones de protección en los seres humanos, pero el énfasis debe estar en las etapas más tempranas de la infección. No hay evidencia de depleción de CD4, aunque puede haber un cierto agotamiento CD20; que no han hecho un experimento CD8 agotamiento.

Chris Miller describió los esfuerzos de su grupo para construir sobre los resultados de SIV-macacos utilizando viva atenuada Shiv (envoltura del VIH, el núcleo de SIV) para inmunizar contra la inoculación SIV. Este proyecto tiene tres HIVRAD proyectos para lograr los tres objetivos específicos

Los resultados hasta la fecha han demostrado que, en los primates no humanos, el tiempo de la viremia pico varía en función de aislante y el desafío. Hay un claro beneficio de la vacunación, con 90 por ciento de los tejidos que muestran la actividad de células T. Los animales inmunizados tienen una viremia pico más bajo y un punto de ajuste inferior, pero algunos animales se mantienen relativamente sin protección. Hay poca respuesta Ab en los tejidos vaginales, pero la vacunación induce células T CD8 + específicas de gag polifuncionales en el tracto genital, junto con TNF-alfa, IL-2 e IFN-gamma. Respuesta en PBMCs es diferente de la de los tejidos y se llevará a cabo en el futuro.

En respuesta a las preguntas, Miller dijo que se necesitan más estudios para aclarar cuestiones de infectividad. Sin embargo, el virus que infecta no es el virus que se encontró más tarde en la sangre. La progesterona parece aumentar la protección de las mujeres, pero reducir la protección en los hombres. interacciones precisas entre el sitio de la inmunización, la vía de entrada y el nivel de protección no se habían determinado. Sin embargo, el desafío por vía intravenosa parece producir más o menos la misma respuesta que intranasal e intrarrectal – una suma inicial de viremia “blip”, seguido de progresión a largo plazo. desafío mesentérica es técnicamente difícil, y Miller espera que otros grupos intentarán ella.

Hildegund Ertl explicó que, después del descubrimiento inmunidad preexistente Ad5 puede bloquear el efecto de vacunas contra el VIH basado en el vector Ad5 humano, los investigadores encontraron que las vacunas basadas en adenovirus de chimpancé (ADC) no fue bloqueada. Como resultado, Ertl y sus colegas recibieron una HIVRAD conceder a desarrollar vectores ADC como portadores para los inmunógenos del VIH. El trabajo se ha llevado a cabo varios vectores – AdC68, AdC6, ADC7, y ADC1 / C5 – que muestra que no se ven afectados por inmunidad preexistente Ad5, inducen respuesta de células buena T en los seres humanos (pero la respuesta de células B más débil que Ad5), que pueden ser potenciado para apuntar el tracto genital en lugar de la tripa, y que inducen la maduración de células dendríticas de manera más eficiente que los vectores de Ad5. Debido a que el vector AdC persiste en los seres humanos, hay una respuesta de células T CD8 + así sostenido en el hígado, el bazo y los músculos. Estudios comparativos han demostrado que la eficacia depende de régimen de inducción y refuerzo, pero impulso Ad5 + prime AdC proporciona una mejor respuesta inmune de Ad5 + Ad5. Los planes futuros incluyen una prueba final NHP para comparar + ADC7 AdC6 contra AdC6 + ADC7, un ensayo de Fase 1 de escalada de dosis con la mordaza AdC6 y AdC7gag, y un ensayo de fase 2 de inducción y refuerzo con AdC6 y ADC7 ambos administrados dos veces. Los investigadores continuarán estudiando la biología de los vectores de ADC, incluyendo competente para la replicación vs replicación defectuosa.

En respuesta a las preguntas, Ertl dijo que los investigadores no pueden explicar la persistencia de los vectores de ADC. No parece ser de la replicación o recombinación, y en cualquier caso es inferior a las preocupaciones nivel thaternment aproximadamente.

Fred Frankel revisó los esfuerzos de su asociación HIVRAD para evaluar las estrategias de vacunación para monocytogenes Listeria atenuadas (LM)-vector vacunas en ratones y NHP. Los animales se inmunizaron tres veces (las semanas 1, 6 y 19), ya sea por vía oral o por vía oral primer + intramuscular (IM) de impulso, y siguió hasta la semana 36. Los resultados mostraron que la vacuna es segura en los monos rhesus, sin derramar organismos viables en las heces y sin diarrea. La inmunización oral produjo respuestas de células T, mientras que por vía oral + IM inducido Abs pero no t células. Respuesta global de células T era débil, incluso cuando el experimento se repitió con las cepas competentes para la replicación y expresión impulsado-de LM. primer impulso ADN + LM produce una respuesta inmune mucho más grande, y no hay ningún signo de tolerancia oral.

En respuesta a las preguntas, Frankel dijo que los investigadores aún no han experimentado con vectores multigenic, a pesar de que están trabajando actualmente en inmunógenos tat, nef y gp120. En ratones, LM primer impulso + Ad5 producen el mayor efecto vaginal, particularmente cuando el impulso en lugar de la Prime es vaginal. Este régimen produce células efectoras específicas de gag T CD8 + que persisten como células de memoria. Estos experimentos se han repetido en NHP con los mismos resultados, y con protección contra el desafío SIV.

David Knipe describió los esfuerzos de su equipo HIVRAD para desarrollar virus herpes simplex recombinante (rHSV) como vector para la vacuna contra el VIH y para evaluar la respuesta inmune y la protección de NHP inmunizados con rHSV. La infección por el virus del herpes simple tipo 2 (VHS-2) es un factor de riesgo significativo para la adquisición del VIH, pero sin capacidad de replicación del HSV podría proporcionar un vector segura y persistente de una vacuna contra el VIH debido a su alto nivel de expresión de genes foráneos y ancho tropismo. En un estudio inicial, los macacos rhesus inmunizados con HSV-1 vectores que expresan SIV env y nef no mostraron ARN SIV detectable después de la exposición del recto con el VIS cinco meses después de la inmunización. En un segundo estudio, rHSV-2 que contiene la mutación D106 (seis genes inmediata y temprana) expresa aún menos proteínas HSV todavía mantiene una alta expresión de transgenes de SIV, la inducción de una respuesta inmunitaria que reduce la carga viral en NHP desafiado. El siguiente estudio, utilizando ADN primer impulso + rHSV, producido sólidas respuestas celulares anti-Gag y Env y anti-significativamente menores cargas virales en NHP inmunizado. predictores inmunes de control de viremia fueron magnitud de anti-SIV NAbs durante la fase de la vacuna, la presencia de células T anti-Rev en el día de la exposición, y la rapidez de anti-Tat respuesta de células T después de la estimulación. El presente estudio compara cuatro regímenes primer + boost de ADN y D106-rHSV-2 en seis NHP cada uno, utilizando dos números primos (semanas 0 y 4) dos refuerzos (semanas 12 y 24), y SIV desafío en la semana 36. Los resultados preliminares paralelo los de los estudios más pequeños – las respuestas inmunes de los cuatro regímenes, pero el grupo de ADN + HSV mostraron la mayor magnitud de la respuesta inmune celular, además de la actividad de neutralización débil y la inducción de respuestas de los ganglios linfáticos, las células T CD8 + de memoria central. Queda por ver cómo estas diferencias en la respuesta inmune predican el resultado después de la exposición de SIV.

Los participantes expresaron su satisfacción de que HIVRAD está alcanzando sus objetivos, persiguiendo la investigación prometedora en áreas científicas importantes, y estimular los intercambios de información entre los investigadores valiosos VIH. Ellos sugirieron que sería útil para un grupo de investigadores HIVRAD presentar a AVRS De cada seis meses, que se invite a los presentadores para asistir a los dos días de la reunión, y que la porción HIVRAD tiene un enfoque científico (por ejemplo, las vacunas vivas atenuadas) . Alternativamente, podría AVRS De patrocinar reuniones temáticas centradas entre los investigadores HIVRAD. Crosstalk entre el CHAVI y los investigadores HIVRAD también es deseable. Es difícil de construir y mantener equipos interactivos; HIVRAD y otros mecanismos de financiación longitudinales son de gran ayuda. Los patrocinadores también tienen que ser paciente y razonable – no todos estos proyectos dará lugar a ensayos clínicos, pero todos ellos son valiosos.

La reunión concluyó a las 13:00