biodefensa y enfermedades infecciosas emergentes investigación

La investigación aparece

conductas theernment y apoya la investigación básica para entender mejor los virus, bacterias y otros agentes infecciosos que causan enfermedades que afectan la salud pública. Esta investigación proporciona la base para el desarrollo de productos médicos y estrategias para diagnosticar, tratar y prevenir una amplia gama de enfermedades infecciosas, si estas enfermedades surgen de manera natural o se introducen deliberadamente como un acto de bioterrorismo. Independientemente de la fuente de la amenaza infecciosa, enfoque de investigación de theernment es el mismo: aprender lo más posible sobre el agente infeccioso y cómo se produce la enfermedad, y desarrollar herramientas para diagnosticar, tratar y prevenir la infección con el microbio.

Después de los ataques terroristas del 11 de septiembre de 2001, y los posteriores envíos de ántrax de esa caída, theernment ha jugado un papel de apoyo clave en la estrategia nacional más amplia para desarrollar productos médicos y estrategias para contrarrestar el bioterrorismo y las enfermedades infecciosas emergentes y reemergentes. Con el tiempo, el foco de la investigación theernment en este sentido ha evolucionado desde el desarrollo de vacunas para patógenos específicos que se centra en la investigación básica fundamental que se necesita para entender mejor los agentes infecciosos. El objetivo de esta investigación básica es sentar las bases para el desarrollo de antibióticos de amplio espectro y antivirales: fármacos que puedan prevenir o tratar enfermedades causadas por varios tipos de bacterias o virus-y tecnologías de plataformas múltiples que podrían ser utilizados para desarrollar de manera más eficiente Las vacunas contra una variedad de agentes infecciosos.

Este movimiento desde el enfoque de “un insecto-una droga” hacia un enfoque más flexible, amplio uso de las tecnologías de genómica y proteómica sofisticados ha producido numerosos avances científicos y ha equipado a los Estados Unidos con un enfoque mucho más integrado y coordinado para hacer frente a las crisis de salud pública. Esto se demostró durante la epidemia de SARS, los esfuerzos de preparación contra la gripe pandémica resultantes del brote de gripe aviar H5N1 y la pandemia de gripe H1N1 de 2009.

theernment sigue llevando a cabo y apoyar la investigación destinada a avanzar en la comprensión científica de las enfermedades infecciosas y encontrar soluciones de base amplia.

¿Podría un análisis de sangre predice la capacidad protectora de la vacuna Ántrax en los seres humanos?

Muchos virus más propagados por el nuevo tipo de Drogas

Los científicos theernment Pista transmitidas por los alimentos transmisión del virus de Nipah en hámsters

Nuevo ratón Método Estudio comparativo Permite Estudios vacuna contra la tularemia

Ciprofloxacina con licencia para tratar la peste neumónica

Vacuna contra el virus Nipah a base de VSV protege completamente a monos verdes africanos

nefropatía por analgésicos (analgésicos y los riñones)

La nefropatía por analgésicos (analgésicos y los riñones)

La insuficiencia renal aguda

La insuficiencia renal aguda; La nefropatía por analgésicos; Tratamiento;

Muchas organizaciones brindan apoyo a los pacientes y profesionales de la medicina. Ver la lista completa de riñón y los organismos de las Enfermedades Urológicas. (PDF, 345 KB)

Un analgésico es cualquier medicamento destinado a aliviar el dolor. El exceso de analgésicos de venta libre, es decir, los analgésicos disponibles sin receta médica-incluir aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno sódico, y otros. Estos fármacos no presentan ningún peligro para la mayoría de la gente cuando se toma en las dosis recomendadas. Sin embargo, algunas condiciones, la toma incluso estos analgésicos comunes peligroso para los riñones. Además, tomar una de estas drogas con regularidad durante un largo período de tiempo prolongado puede aumentar el riesgo de problemas renales. La mayoría de los fármacos que pueden causar daño a los riñones se excretan sólo a través de los riñones. Es decir, que no son descompuestos por el hígado, ya que el alcohol es, o se pasan fuera del cuerpo a través del tracto digestivo.

el uso de analgésicos se ha asociado con dos formas diferentes de daño renal: insuficiencia renal aguda y un tipo de enfermedad renal crónica llamada nefropatía por analgésicos.

La nefropatía por analgésicos

Algunos informes de casos de pacientes han atribuido casos de insuficiencia renal aguda de inicio súbito con el uso de un exceso de analgésicos de venta libre, como la aspirina, el ibuprofeno y el naproxeno sódico. Algunos de estos pacientes experimentaron enfermedades agudas que implican la pérdida de fluido o la disminución de la ingesta de líquidos. Otros pacientes en estos informes tenían factores de riesgo tales como el lupus eritematoso sistémico, la edad avanzada, enfermedad renal crónica, o el consumo reciente de alcohol pesado. Estos casos se trataba de una sola dosis en algunos casos y en general, el uso de analgésicos a corto plazo de no más de 10 días.

insuficiencia renal aguda requiere diálisis de emergencia para limpiar la sangre. El daño renal es a menudo reversible, con una función renal normal volviendo después de la emergencia, y el uso de analgésicos se detiene.

Una segunda forma de daño renal, llamada nefropatía analgésica, puede resultar de tomar analgésicos todos los días durante varios años. La nefropatía por analgésicos es una enfermedad crónica del riñón que más años lleva gradualmente a una insuficiencia renal irreversible y permanente la necesidad de diálisis o un trasplante de riñón para restaurar la función renal. Los investigadores estiman que cuatro de cada 100.000 personas desarrollan nefropatía por analgésicos. Es más común en mujeres mayores de 30.

La fenacetina analgésico ha sido retirado del mercado debido a su asociación con la nefropatía por analgésicos. Estudios recientes han sugerido que el uso diario de larga data de analgésicos como el paracetamol o el ibuprofeno también puede aumentar el riesgo de daño renal crónica, pero esta evidencia no es tan clara.

En vista de estos resultados, las personas con condiciones que los ponen en riesgo de insuficiencia renal aguda deben consultar con su médico antes de tomar cualquier medicamento analgésico. Las personas que toman el exceso de analgésicos de venta libre regularmente deben consultar con su médico de atención primaria para asegurarse de que los medicamentos no están haciendo daño a sus riñones. El médico puede recomendar una alternativa más segura y puede ordenar exámenes regulares para controlar su función renal.

Si usted ha estado tomando analgésicos regularmente para controlar el dolor crónico, se le puede recomendar para encontrar nuevas formas de tratar su dolor, como la modificación de la conducta o las técnicas de relajación. Dependiendo de la cantidad de su función renal ha disminuido, se le puede aconsejar que cambiar su dieta, limitar los líquidos que toma, o tomar medicamentos para evitar la anemia y problemas óseos causados ​​por la enfermedad renal. Su médico controlará su función renal con la orina y de sangre regulares.

El Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales bierno) y otros componentes del Go- theernment) conducta y apoyar la investigación de muchas enfermedades y condiciones.

Tratamiento

¿Cuáles son, y son adecuados para usted ?; son parte de la investigación clínica y en el corazón de todos los avances médicos. buscar nuevas formas de prevenir, detectar o tratar la enfermedad. Los investigadores también utilizan para mirar a otros aspectos de la atención, tales como la mejora de la calidad de vida de las personas con enfermedades crónicas. Averiguar si son adecuados para usted.

Lo que están abiertos ?; que están abiertos y están reclutando se puede ver en www.ClinicalTrials.

Esta información puede incluir contenido acerca de los medicamentos y, cuando se toma según las indicaciones, las condiciones que tratan. Durante la preparación de este contenido se incluyó la información más actualizada disponible. Para actualizaciones o si tiene preguntas sobre cualquier medicamento, póngase en contacto con el al 1-888-INFOernment (1-888-463-6332) gratuito o visite wwwernment Alimentos y Medicamentos de EE.UU. Administración. Consulte a su proveedor de atención médica para obtener más información.

El U.S.ernment no apoya ni prefiere ningún producto ni compañía. Marca, propietarios o nombres de empresas que aparecen en este documento se usan únicamente porque se consideran necesarios en el contexto de la información proporcionada. Si un producto no se menciona, la omisión no significa ni implica que el producto no sea satisfactorio.

Theernment quiere agradecer; William Henrich, M. D., M.A.C.P., Universidad de Texas Health Science Center en San Antonio

de septiembre de 2010

infraestructura de investigación de biodefensa y enfermedades infecciosas emergentes

Centros de Excelencia de Investigación traslacional (CETR)

Laboratorios de Investigación de contención biológica

theernment cuenta con una infraestructura de investigación integral con múltiples recursos que apoyan todos los niveles de defensa biológica y la investigación de enfermedades infecciosas y la búsqueda de múltiples conceptos de amplio espectro emergente. Esta infraestructura incluye

En 2014, theernment fijado el programa CETR centrado en la lucha contra las amenazas de las enfermedades infecciosas emergentes y re-emergentes. Los Centros de apoyo a las actividades de investigación y desarrollo multifacéticos que promueven el descubrimiento científico y la investigación traslacional para crear la próxima generación de productos terapéuticos, vacunas y diagnósticos. El programa CETR se basa en los logros de la theernment centros regionales de excelencia para la biodefensa y programa de Enfermedades Infecciosas Emergentes de Investigación (RCE) y otros programas theernment-compatible.

Vacunas y Unidades de Evaluación de Tratamiento

Haga un recorrido de un nivel de bioseguridad 4 laboratorio.

Centros de Excelencia para la Investigación y Vigilancia de la Gripe

Estos sitios clínicos, ubicados en ocho universidades a nivel nacional, permiten una amplia capacidad de ensayos clínicos y la experiencia. Jugaron un papel clave en el ensayo de la vacuna para la pandemia de gripe H1N1 de 2009.

Estos cinco centros, ubicados en universidades de los Estados Unidos, llevan a cabo la vigilancia de la gripe animal internacional o nacional prospectivo para detectar y caracterizar los virus de la gripe con potencial pandémico rápidamente. Los centros también realizan investigaciones para mejorar la comprensión de los factores moleculares, ecológicos o ambientales que influyen en la patogénesis, transmisión y evolución de los virus de influenza y que caracterizan la respuesta inmune protectora.

Para obtener más información sobre los recursos y la infraestructura theernment, consulte

antimicrobiano (medicamento) la investigación en los laboratorios de la resistencia theernment

Laboratorio de Bacteriología (LB)

Laboratorio de Clinical Infectious Diseases (LCID)

laboratorios theernment están a la vanguardia de la básica, traslacional y la investigación clínica sobre la resistencia a los antimicrobianos. Centrándose en las nuevas amenazas de salud pública tales como Staphylococcus aureus resistente a los medicamentos, la tuberculosis y la malaria, los investigadores theernment buscan entender las causas fundamentales de la resistencia. investigaciones novedosas se están realizando actualmente, incluyendo los de la biología básica de los estudios que el microorganismo y progresión de la enfermedad, así como las ventajas y desventajas de los antibióticos actuales.

Frank R. DeLeo, Ph.D., y Michael Otto, Ph.D.

Laboratorio de Investigación de la malaria y del vector (LMVR)

LB científicos estudian las bacterias resistentes a los antibióticos como la meticilina-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) y -Causas Klebsiella pneumoniae resistentes a carbapenem de infecciones humanas. La investigación en curso incluye la investigación de la interacción de S. aureus con el sistema inmune, especialmente cómo estas bacterias evadir la destrucción por las células blancas de la sangre. Insights en esta área de investigación ayudarán a identificar objetivos para el desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento de bacterias resistentes a los fármacos. Otra área de estudio en LB es la formación de biopelículas por estafilococos. En el ámbito hospitalario, S. epidermidis es una causa importante de infecciones difíciles de tratar asociadas con catéteres. , biofilms resbaladizas cargados de bacterias se forman en la propia superficie del catéter, proporcionando una matriz protectora que oculta las colonias bacterianas tanto del sistema inmune y de fármacos antimicrobianos. Los científicos plantean la hipótesis de que los fármacos que previenen la formación de biopelículas serán extremadamente útiles en la terapia anti-estafilocócica al permitir que el sistema inmunológico para combatir las infecciones y aumentar la eficacia de los antibióticos comunes.

Clifton E. Barry III, Ph.D.

LCID está trabajando para desarrollar nuevos fármacos que acortan drásticamente el tiempo necesario para tratar la tuberculosis (TB). Los nuevos medicamentos se necesitan desesperadamente para abordar el problema de la resistencia a los medicamentos TB, y los científicos han ayudado theernment adelantado dos (SQ-109 y PA-824) de los siete nuevos compuestos actualmente en desarrollo clínico.

LCID también tiene como objetivo comprender mejor las razones subyacentes para el desarrollo de resistencia a los medicamentos. Hace varios años, los científicos de LCID comenzaron a trabajar con colegas de África y Asia sobre el problema de la tuberculosis resistente a múltiples fármacos (MDR), y este trabajo ha evolucionado a la investigación de la tuberculosis extremadamente resistente (XDR).

En 2006, los investigadores theernment y colaboradores de Corea del Sur abrió un estudio clínico en el Hospital Nacional de Tuberculosis de Masan en Corea del Sur para los pacientes con tuberculosis MDR. Masan Hospital es el centro de referencia nacional para los fracasos del tratamiento de TB en Corea del Sur con la mayor población de pacientes para pacientes hospitalizados con tuberculosis MDR en cualquier parte del mundo. Varios cientos de voluntarios se han inscrito en el estudio clínico. Estudios como estos están ayudando a los investigadores a entender el desarrollo de la MDR-TB. Este grupo también está proporcionando una primera visión de una gran cohorte de pacientes con TB XDR.

Thomas E. Wellems, M. D., Ph.D.

LMVR lleva a cabo una amplia investigación sobre resistencia a los medicamentos en los parásitos y los factores que afectan los resultados de salud después del tratamiento con fármacos contra la malaria Plasmodium que causan la malaria. LMVR científicos están estudiando las moléculas que determinan cómo los parásitos Plasmodium responden a la cloroquina y la quinina medicamentos contra la malaria. Esta investigación puede conducir a nuevas estrategias terapéuticas y de diagnóstico para la detección de la malaria resistente a los fármacos. theernment investigadores también están revisando los datos sobre el genoma del parásito de la malaria y se han identificado genes candidatos que pueden estar implicados en la resistencia del parásito a varios medicamentos.

 

¡cargar!

¡Cargar!

Comer sano para verse y sentirse mejor!

Comer sano para verse y sentirse mejor !; Tómelo con calma en la pizza, dulces, refrescos y !; Dale a tu cuerpo el combustible adecuado !; ¡Tomar el control!; Empezar fuerte y planificar el futuro !; Obtener los hechos!

Hay muchos recursos que proporcionan apoyo para los pacientes y los profesionales médicos. Ver la lista completa de los recursos.

Comidas y refrigerios saludables para los adolescentes – Tome control de su salud

El consumo de alimentos sanos …

Tómelo con calma en la pizza, dulces y refrescos!

Tienen un montón de azúcar, sal y grasa.

Ayudar a mantener su peso bajo control .; Mantenerle despierto y concentrado en la escuela .; Ayudarle a obtener los mejores en los deportes.

tortas límite, galletas y otros alimentos hechos con manteca, la mantequilla y la margarina .; Elija agua o sin grasa o leche baja en grasa en vez de gaseosas o jugos azucarados .; bebidas Coma más alimentos como plátanos, frijoles y yogur de potasio para ayudar a fortalecer los huesos.

Un plato de comida rápida puede tener más calorías, grasa y azúcar que usted necesita para todo el día.

manzanas frescas, bayas o uvas; Un puñado de nueces o almendras; Una pequeña bolsa de mini-zanahorias; Baja en grasa o yogur sin grasa; Queso de hebra; mantequilla de maní en galletas de trigo integral

Los horarios ocupados pueden hacer que sea difícil comer inteligente. Planificar con anticipación puede ayudar.

Hacer la mitad de sus frutas y verduras placa .; Encender la impresora con carnes magras, pollo, pescado, huevos, frijoles, nutos, tofu y otros alimentos ricos en proteínas .; Construir huesos fuertes con los productos lácteos sin grasa o bajos en grasa de calcio y vitamina D .; Elija granos integrales, como el pan de trigo entero, arroz integral y la avena, la mitad de sus porciones de granos.

Control de Peso de Información de Red

Echa un vistazo a http: //wwwernmenternment/health-information/health-communication-programs/win/Pages/default.aspx y nuestro breve folleto para adolescentes: Tome control de su salud! Una guía para los adolescentes! Únase a nosotros en Facebook en https://www.facebook.com/winernmenternment.

Dale a tu cuerpo el combustible adecuado!

Theernment quiere agradecer; Carla Miller, Ph.D., Profesor Asociado de la Universidad del Estado de Ohio para la revisión de esta hoja informativa.

de septiembre de 2011

¡Tomar el control!

Evitar las comidas “valor de tamaño” o “súper grandes .; Comparta su comida o llevar media casa cuando salga a comer .; Elija el pan de trigo integral, carnes magras, y fruta fresca en la cafetería de la escuela

Poner en marcha su día con el desayuno. Se le ayudará a hacerlo mejor en la escuela .; ¡Embólsalo! Un paquete de comida saludable, como un sándwich de pavo sin grasa en el pan de grano entero y una manzana .; Merienda inteligente por el empaque de sus propios cuartetos de alta potencia para la escuela o el tiempo con los amigos.

Empezar fuerte y planificar el futuro!

Obtener los hechos!

síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS) diagnóstico

Descubrimientos de laboratorio

El diagnóstico de los Alpes se basa en los hallazgos clínicos, hallazgos de laboratorio y la identificación de mutaciones en los genes, tales como FAS, que afectan el proceso de la apoptosis, o la destrucción programada de las células (véase Causas). Los hallazgos clínicos que sugieren ALPS son:

Un hallazgo importante es un nivel elevado de linfocitos CD4 y CD8-negativas, llamadas células T doble negativa. Las pruebas de laboratorio pueden confirmar los defectos en la apoptosis de los linfocitos, que es altamente sugerente de los Alpes. Además, un aumento de la vitamina B12 sérica puede indicar linfoproliferación en Alpes-FAS. Las personas con ALPS-FAS tienden a tener niveles de vitamina B12 mucho más altos que los de las personas sanas.

Los médicos pueden realizar pruebas adicionales de sangre para ayudar a diagnosticar ALPS. Otros marcadores que pueden ser elevados en los Alpes incluyen interleucina-10 en plasma; plasma interleucina-18; subtipos de inmunoglobulinas IgG, IgA e IgM; recuento de monocitos absoluta; conteo absoluto de eosinófilos; anticuerpos anticardiolipina; y anticuerpos antinucleares. Consulte el Glosario para obtener más información acerca de estos marcadores. Por el contrario, las personas con ALPS a menudo tienen niveles anormalmente bajos de HDL (lipoproteína de alta densidad) y colesterol total.

Vacuna contra el SIDA reunión del subcomité de investigación

Llama para ordenar

Etapa de análisis de actualización

La vacuna contra el Subcomité de Investigación del SIDA (AVRS De) se reunió en sesión pública los días 27-28 de enero del 2009, en el Natcher Conference Center en el campus de bierno theernment) en Bethesda, MD.

RAV miembros presentes: Eric Hunter (Presidente), James Bradac (Secretario Ejecutivo), Jay Berzofsky (oficio), Deborah Birx, Dennis Burton, Kevin Fisher, Paul Johnson; Jeffrey Lifson, Margaret Liu, Bonnie Mathieson (oficio), Juliana McElrath, Nelson Michael (de oficio), Gary Nabel (oficio), Louis Picker, Bali Pulendran, Nina Russell, Jerald Sadoff, Bruce Walker.

El resto del personal participatingernment

altavoces

El Dr. Hunter abrió la sesión a la orden y pidió a los miembros del comité y los observadores que se presenten. También reconoció el servicio y las contribuciones de tres miembros RAV que están girando fuera del subcomité: Paul Johnson, Margaret Liu, y Julie McElrath.

Julie McElrath identificó las dos principales cuestiones científicas que surgen del ensayo STEP; a saber, (1) ¿Cuáles son las razones de la falta de eficacia de la vacuna, y (2) ¿Qué mecanismos biológicos explican el aumento de la transmisión del VIH-1 en el grupo de la vacuna? Hasta la fecha, 22 propuestas se han presentado y aprobado para 10 estudios que utilizaron seleccione viales de los 247.000 ejemplares que han sido enviados y procesados ​​completamente hasta la fecha. En algunos casos, los experimentos ya se han realizado y son datos bajo análisis.

En conjunto, estos resultados sugieren que las vacunas de células T necesitan para obtener una respuesta más fuerte y más amplia para lograr un umbral de protección. Sin embargo, lo que reconocen epítopos específicos se puede ser más importante que la cantidad. vectores Ad5, tal como está actualmente, no puede proporcionar la respuesta de memoria “correcta” y pueden de hecho disminuir la respuesta al VIH-1 transgenes, pero no hay evidencia de que la inmunidad preexistente al Ad5 aumenta la susceptibilidad al VIH-1. En respuesta a las preguntas, McElrath agregó que los investigadores aún están tratando de determinar si los epítopos reconocidos por los vacunados son los que confieren protección. Además, favorable tipo de HLA no siempre transmiten protección. Habrá más información y casos específicos para presentar a AVRS De en mayo.

Larry Corey presentó las conclusiones sobre el impacto del virus del herpes simple tipo 2 (VHS-2). En la cohorte PASO, alrededor del 30 por ciento de todos los participantes son HSV-2 positivo, y aumenta la probabilidad de infección por el VIH, independientemente de otros factores de riesgo, aunque también parece haber cierta interacción entre el estado de HSV-2, el estado serológico de Ad5 y la circuncisión. Mecánicamente, los investigadores teorizan que la infección por HSV-2 induce una respuesta inflamatoria crónica en las células dendríticas mixtos en el límite dérmica-subdérmica cerca de las terminaciones nerviosas, incluso cuando no hay lesión aparente, y que la abrasión durante el coito expone estas células diana de VIH. En consecuencia, la infección por HSV-2 puede suponer una barrera para vacunas contra el VIH, señalando la necesidad urgente de una vacuna contra el VHS-2 también.

Patricia D’Souza sugirió que los ensayos actuales pueden no ser adecuados para identificar las correlaciones de protección. de igualdad de las células CD8 claramente no se crean todos los linfocitos T citotóxicos (CTL) + mostrar una gran promesa, pero varios factores pueden contribuir a la eficacia antiviral de las células T CD8 +: polifuncionalidad, avidez funcional, eficiencia matar, evolutivo limitaciones en las secuencias de epítopo, la cinética de la presentación de antígenos, y la capacidad proliferativa. Además, la eficacia de una respuesta inmune a una vacuna de células T puede variar de persona a persona así como la respuesta inmune a la infección por VIH hace, y esta variación puede estar fuertemente relacionado con HLA alelo. Así, una vacuna de células T puede aumentar la capacidad natural, genéticamente determinada, del cuerpo para responder al VIH, dando como resultado niveles variables de control que dependen de alelo HLA de la persona.

Bruce Walker presentó datos sobre la función de CTL en los 500 LTNPs en la Cohorte controladores Internacional contra el VIH, algunos de los cuales tienen recuentos de CD4 + normales y extremadamente bajas cargas virales 30 años después de la seroconversión. Su capacidad para contener la infección del VIH está relacionada con las diferencias en la aptitud viral que están mediadas por el sistema inmune. Por ejemplo, la protección de HLA B * 57 alelo está excesivamente en controladores de élite y parece ser un vínculo importante entre el MHC y de la aptitud viral. De alguna manera, los péptidos (tales como TW10, que inhibe la síntesis de p24) CTL-expresado ejercer presión selectiva sobre la población viral, controlar la carga viral mediante la limitación de la capacidad del virus para mutar y, por tanto escapar. Parece que son los epítopos del VIH que son el objetivo de los CTL, en lugar de los alelos HLA, que son protectores. La tarea ahora es identificar qué epítopos del VIH predicen el control y la progresión, y para desarrollar una vacuna que provoque una respuesta a esos epítopos específicos.

David Heckerman citó evidencia similar para explicar por qué la vacuna de Merck no logró reducir la carga viral en los casos PASO pesar de la inducción de células T CD8 + específicas del VIH. Después de la vacunación, los investigadores analizaron la respuesta al péptido 76 “minipiscinas” abarca Gag, Pol y Nef. Cada respuesta se atribuyó a un epítopo conocido dentro de cada minipiscina y una restricción de HLA coincidente en el individuo, y las respuestas predichas se correlacionaron con principios SVL en las semanas 8 y 12 después de la infección. Los resultados mostraron que el control del punto de ajuste de VL no está correlacionado con el número total de respuestas, sino más bien por el número de respuestas a epítopos específicos, de protección. Estos epítopos “buenas” no se limitan a la mordaza, ni están limitadas a las presentadas por los alelos de protección, tales como B * B * 57 y 27. Esto sugiere que el diseño de una vacuna exitosa contra el inmunógeno puede depender de epítopos incluidos los buenos y excluir a otros que distraen al sistema inmunológico de atacar a las regiones asociadas con el control de la replicación viral.

En respuesta a las preguntas, Heckerman dijo que los investigadores están tomando actualmente un vistazo más de cerca a lo que define a un “buen” epítopo, pero que es posible que tengamos un listón más alto para una “buena”. Por ejemplo, algunas de las mismas mutaciones se observan en ambos LTNPs y se necesitarán progresores, y más datos para desentrañar los parámetros exactos de “protección”. Esos datos adicionales pronto estará disponible, lo que permite a los investigadores a mirar también a eventos después de la infección y para responder a las preguntas acerca de cómo la respuesta inmune evita el escape de compensación ” “mutaciones en el VIH.

Marcos Connors presentado datos que sugieren la importancia de la función de las células T en el control inmunológico. Análisis de LTNPs revela que ni el perfil HLA en general, ni B * 57 en particular, es necesaria o suficiente para suprimir la carga viral. Sin embargo, LTNPs tienen una proporción más alta, y / o de la población más activo, de las células T efectoras tempranas CD8 + que secretan interferón gamma (IFN-γ), granzima-B y perforina. Los investigadores probaron el papel de estas moléculas efectoras in vitro matando ensayo, primero de mezcla células efectoras con células diana marcadas por una hora y luego de medición para la granzima-B. Observaron una matanza a gran escala que se correlaciona con la entrega de la granzima-B a las células marcadas, lo que sugiere un aumento cualitativo en la capacidad de las células T del VIH + para matar las células infectadas. Los ensayos de PBMC de HVTN 071, que involucró a la vacuna trivalente Merck, no revelaron como patrón; la vacuna produce un perfil de respuesta que es más similar a progresores que a LTNPs. Estos resultados sugieren que la proliferación y la carga de las células T efectoras CD8 + desempeñan un papel clave en el control de virus, sino que también sugieren la necesidad de inducir, la proliferación y la carga más lenta a largo plazo. También revelan la necesidad de una mejor ensayo de moléculas efectoras, algo similar al ensayo de destrucción in vitro.

En respuesta a las preguntas, Connors repitió que matar es una cualidad de las células T, independientemente de péptido o perfil, pero que encontrar el péptido óptima dará lugar a una mejor matar. El objetivo es un ensayo que distingue entre los fenotipos con ninguna superposición. Estos resultados se obtuvieron a las 36 horas después de la infección, pero sería útil repetir el experimento en el día 6 para saber exactamente lo que está siendo ampliado. Del mismo modo, los resultados de las PBMC no nos dicen lo que está pasando en los tejidos; sería útil repetir el experimento con muestras de las mucosas, especialmente las células desde el sitio de infección. Los investigadores aún no han llevado a cabo la inhibición tetrámero de matar para medir su especificidad, por ejemplo, si las células T Env-específicos son más potentes que las células T Gag-específicos. No parece que haya diferencias entre los grupos de pacientes, pero estos resultados (utilizando virus SF162, un aislado de clado B) no se han repetido en otros clados.

Michael Pensiero señalar que las conclusiones a paso con respecto al vector rAd5 han estimulado el interés en el estudio de la infección por adenovirus de tipo salvaje renovada. preguntas de investigación pertinentes incluyen la correlación entre Ad5 inmunidad y la infección por VIH, la expansión de las poblaciones de células T en Ad5 + vacunados, la respuesta al desafío, el deterioro de la respuesta inmune a los transgenes del VIH, y las implicaciones para el diseño de vacunas.

Nicole Frahm sugirió que una comprensión más completa de la respuesta inmune celular específicos del vector será necesario antes de vectores se utilizan en los ensayos de vacunas futuras. Su laboratorio examinó PBMCs de 413 participantes en el ensayo STEP y mide sus respuestas al vector Ad5 (sin inserciones) y 1.773 Ad5 15-mer péptidos solapados por 11 aminoácidos. Los resultados mostraron que las respuestas de Ad5 específicos de células T son detectables en la mayoría de los individuos del ensayo STEP y son influenciados por Ad5 estado serológico y la vacunación. Las respuestas a vector vacío son predominantemente CD4 + T mediada por células; en los que recibieron placebo, las respuestas son más frecuentes en los sujetos con títulos de NAB> 18, pero las magnitudes son similares. En receptores de la vacuna, las tasas de respuesta y magnitudes se amortiguan de manera significativa por los títulos de NAB preexistentes> 18. Las respuestas a los péptidos Ad5 conducen a un aumento significativo en las tasas de respuesta de células T CD8 + en todos los vacunados, independientemente de Ad5 estado serológico, y magnitudes se incrementaron significativamente en Ad5 sujetos seronegativos; 4-CD + tasas de respuesta aumentan sólo en sujetos seronegativos. mapeo de epítopos revela que las células CD4 + respuestas se dirigen principalmente a las proteínas de hexones y el núcleo, mientras que las respuestas CD8 + se dirigen a un objetivo adicional, E3 / E4, con sólo pequeñas diferencias en la especificidad entre los vacunados y los que recibieron placebo. Noventa y dos por ciento de los péptidos dirigidos están completamente conservadas a través de los adenovirus del grupo C (Ad1, 2, 5, y 6), lo que puede explicar la presencia de respuestas de células T específicas Ad-en ausencia de Ad5 Nabs.

En respuesta a preguntas, Frahm añadido que la preinfección naturales múltiple con adenovirus del grupo C puede tener un enorme efecto de preparación, lo que conduce al sistema inmune a responder fuertemente al vector mientras distrayéndolo de los insertos de VIH. Esto podría evitarse mediante el uso de un vector menos común; A cuánto pueden aprender de los ensayos en curso de la utilización de vaccinia modificado de Ankara y del canario vectores. Podría ser posible para golpear alguna manera la respuesta temprana (vector) y centrar la respuesta de los transgenes.

Michael Betts presentó datos de análisis de muestras de un ensayo de fase 1 de la vacuna de Merck que no muestran ninguna diferencia en la expresión o la funcionalidad de las células T CD4 + en Ad5 seropositivos y seronegativos vacunados, y no hay diferencia en la inducción de la inmunidad. La vacunación aumenta el número de células CD4 + temprano, especialmente en los vacunados seronegativos, pero por semana 20, las respuestas son similares. Por esta razón, es poco probable que Ad5 estado serológico puede explicar la mayor tasa de infección en los vacunados.

En respuesta a las preguntas, Betts dijo que la expresión de CD67 (un posible marcador de activación) no cambia en ningún momento. Diseño experimental investigadores para inferir lo que estaba ocurriendo en el tejido de lo que podría medirse en PBMC forzado; marcadores de tráfico todavía no están disponibles y deben provenir de una base de la muestra más grande.

Dan Barouch se dirigió a la misma pregunta subyacente, si la inmunidad específica en Ad5 actúa para aumentar el número de objetivos para el VIH, también utilizando datos de un ensayo de Fase 1 de la vacuna de Merck. Se encontró correlación entre el estado serológico de Ad5 y las respuestas de células T específicas de Ad5. los vacunados seronegativos se convirtieron en seropositivos para Ad5, pero no mostraron respuestas detectables a Ad26, Ad35, Ad42 o. La vacunación no dio lugar a cambios en subconjuntos de células CD4 + o la activación sostenida de las células T CD4 +. Tomados en conjunto, estos datos reducen la plausibilidad de la hipótesis de que Ad5 nAb título> 18 contribuye a la transmisión del VIH en personas vacunadas STEP. El laboratorio de Barouch está analizando actualmente seroprevalencia de vectores alternativos de anuncios (5, 26, 35 y 48) en el estudio STEP para determinar si Nabs de referencia a otros serotipos de Ad correlacionan con la adquisición mejorada.

En respuesta a las preguntas, Barouch dijo que Ad5 inmunidad sigue siendo un factor de riesgo en los hombres no circuncidados. Hay poca reactividad cruzada entre los 51 serotipos de adenovirus humanos, excepto dentro de los 6 subgrupos, y hay mucho que aprender de las variedades raras y débilmente infecciosos tales como Ad26, incluso si son vectores menos que perfectas. Se necesitan más datos sobre las respuestas de las mucosas, que podrían ser investigados en estudios con primates no humanos (NHP), por ejemplo, la provocación nasal con Ad5 competente para la replicación seguida de biopsias de la mucosa, repetidos con otros tipos de anuncios. heteróloga primer impulso y es otra estrategia que merece mayor investigación. Los datos históricos sugieren que los primates no humanos no son un modelo perfecto de la respuesta humana a Ad5.

Daniel Zak presentó un análisis a nivel de sistemas de los efectos de la inmunidad de la vacuna Ad5 sobre las respuestas, utilizando los datos del estudio HVTN 071. El uso de microarrays para determinar cuáles son los genes y las vías se han activado a intervalos de 6 a 168 horas después de la vacunación, los investigadores encontraron respuestas sólidas, consistentes en 10 sujetos. La respuesta máxima se produce en 24 horas, con 583 genes regulados por incremento consistente y 482 downregulated, la mayoría de ellos que tiene funciones relacionadas con la respuesta inmune, el procesamiento y presentación de antígenos, y la proliferación de linfocitos. inmunidad-Ad5 específica atenuada la respuesta de 148 de estos genes (84 hacia arriba, hacia abajo 64), posiblemente debido a que estos sujetos tienen diferencias iniciales en la expresión de genes adyuvancia relevantes inducidos por la vacuna. Los investigadores también identificaron varias novedades, se correlaciona de la magnitud de las respuestas CD8 +.

En respuesta a las preguntas, Zak añadió que Ad5 inmunidad atenúa una serie de respuestas, pero no parece amplificar cualquier respuesta. No está claro si esto se debe a que el estímulo se reduce o se reduce la respuesta; esto podría ser probado a través de la reducción de la dosis. Sería deseable disponer de los datos de dosis más bajas (de vacuna) y en puntos de tiempo anteriores y posteriores. En la actualidad, no hay muestras están disponibles más allá de una semana, y sería deseable repetir el análisis a los 20 días. la fiebre amarilla y otras vacunas de virus atenuados tienen respuestas más lentas que las vacunas Ad5.

Wendy Tan presentó datos de estudios con ratones que muestran que los diferentes vectores de inducir a las células T de memoria de diferentes calidades. Específicamente, una comparación de Ad5 con el virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV) y Listeria monocytogenes (LM) mostró que Ad5 se compara favorablemente sobre ciertas medidas (por ejemplo, número absoluto de células T CD8 +), pero relativamente baja en otros (por ejemplo, polifuncionalidad y proliferación capacidad ). En otras palabras, el vector Ad5 induce una respuesta que es alta en magnitud pero restringido de ancho. cebado de ADN puede aumentar significativamente la magnitud de CD8 inducida por Ad5 + respuesta de células T, pero tiene un efecto mínimo en su amplitud o la funcionalidad.

En respuesta a las preguntas, Tan reconoció que 1011 partículas virales es una dosis alta, pero cuando el experimento se repitió a 107 partículas, la calidad de la respuesta fue irregular. No está claro si las diferencias se deben al vector o la dosis; los investigadores no han repetido cada vector en cada dosis. los datos de proliferación son lentos para recoger y todavía no están disponibles. Los investigadores aún están tratando de determinar la célula diana para las células T CD8 + específicas de Ad5, pero suponen que son las células dendríticas. Existen diferencias significativas entre los sistemas inmunes humanas y de ratón, pero el ratón parece ser un modelo fiable para la respuesta Ad5 y la memoria. Los investigadores no han examinado los datos de las vacunas anteriores Ad5 en theernment Centro de Investigación de Vacunas (VRC).

Adam Sherwat presentó los planes para HVTN 505, un ensayo de prueba de concepto de la vacuna de ADN prime + rAd5 desarrollado por VRC. El protocolo exige para inscribir a aproximadamente 1.300 hombres VIH-negativos que tienen sexo con hombres (HSH) en los Estados Unidos. La inscripción está restringido a los hombres que están circuncidados y Ad5-seronegativos; inscribir a los 1.300 participantes se espera que tome alrededor de 36 meses, y se prevé que 3.6 por ciento de los participantes va a adquirir la infección por VIH cada año. El juicio será supervisado por la seguridad, la futilidad, y los puntos finales; withernment una reunión se llevó a cabo en enero de 2009.

En respuesta a las preguntas, Sherwat dijo que los participantes también se proyectarán para MHC fenotipo / HLA, pero no hasta después de que se inscribieron. A principios de la estratificación podría producir resultados más fuertes, pero la detección es ya onerosos, y los investigadores no quieren extender el proceso. Control de la seguridad incluirá un corte de líneas cruzadas, pero revisión semanal de la carga viral y otros criterios de valoración no será posible en este ensayo, principalmente debido a las técnicas de punción digital no están listos. El ensayo debe tener el 80 por ciento de potencia para detectar una diferencia del 57 por ciento en la protección contra la infección.

James Bradac presentó una actualización de las actividades preclínicos en el Programa de Investigación de Vacunas DAIDS (VRP). En respuesta a la cumbre de la vacuna, la VRP está poniendo mayor énfasis en la investigación del descubrimiento de la vacuna, con nuevos fondos para la investigación y esfuerzos para hacer un mejor uso de los recursos PHN básica. theernment publicado dos RFA en agosto de 2008-las tecnologías altamente innovadoras para interrumpir la transmisión del VIH (HIT-IT) Programa, para el cual se recibieron solicitudes en noviembre de 2008, y el Programa de descubrimiento básico Vacuna contra el VIH, para el que se reciben las solicitudes en enero de 2009. primeros premios para ambos programas están programadas para julio de 2009. Además, DAIDS ha patrocinado talleres sobre la oferta, la demanda y el uso de los recursos del NHP y en las vacunas de células B; una RFA debería estar listo pronto para una Red de Biología de Células B programa de desarrollo de la vacuna del SIDA para.

Anteriormente los programas existentes continuarán. Seis nuevos premios a la innovación por etapas se realizaron en 2008, y algunos de los primeros galardonados están listos para la transición de la fase de R21 (prueba de concepto) a la fase R33 (desarrollo ampliado) sin tener que presentar nuevas solicitudes. En respuesta a las preguntas, Bradac explicó que los hitos R21 en el programa Innovation Award por fases son auto-impuesta y sirven como parte del informe sobre la marcha de 18 meses y la revisión de transición.

En el debate que siguió, Eric Hunter indicó que el trabajo de la AVRS De consiste en transformar sus deliberaciones en recomendaciones de la DAIDS, incluyendo sugerencias para las prioridades y las direcciones y (si es posible) una serie de elementos de acción. Un resumen de la presente reunión, con presentaciones de PowerPoint, se pondrá a disposición de los miembros dentro de un mes, y AVRS De volverá a examinar estas cuestiones en su reunión de mayo.

Otros participantes sugirieron que los temas como el diseño de inserto y el vector de efectos son tan complejos que pueden ser demasiado para un solo grupo de manejar. Del mismo modo, ¿qué mecanismo de financiación es el más apropiado? theernment tiene más control sobre un contrato que lo hace a través de subvenciones, pero es evidente que se necesita un enfoque consorcio. La financiación debe estar disponible para una conferencia de consenso y un mecanismo encontró para apoyar los esfuerzos conjuntos. Otros participantes indicaron que necesitamos una mejor comprensión del ejemplo básico-para, presentaciones de hoy sugieren que es más importante dirigirse a los epítopos adecuados de lo que es para producir una respuesta enorme, pero no directo. Tal vez un enfoque de “citas rápidas” ayudaría a responder a las preguntas básicas; configurar y atacan unos pocos hombres de paja, a continuación, dejar que las decisiones sobre las orientaciones de los programas sean resultado impulsada.

Otra opción sería la organización de consorcios en torno a cuestiones específicas, o equipos, para generar y probar hipótesis específicas (por ejemplo, ¿puede la elección de control de vectores de la respuesta efectora en la mucosa?). Un ejemplo específico sería un Grupo de Seguridad del vector viral que podrían aplicar medidas estándar a través de múltiples vectores, atendiendo de este modo cuestiones transversales en el diseño de vacunas. Este sería un buen tema para una próxima reunión Global para las Vacunas contra el VIH. No parecía haber acuerdo en que los vectores y los insertos deben abordarse por separado, pero con atención a las sinergias y un enfoque en los resultados, lo que queremos insertar el vector y de lograr.

Se suspende la reunión a las 5:10 p.m. y las volvió a convocar a la mañana siguiente a las 8:30 am

James Bradac abrió la sesión informando de que la División theernment de Microbiología y Enfermedades Infecciosas (DMID) ha otorgado cuatro becas en el año fiscal 2009 de Biología de Sistemas de Enfermedades Infecciones

Además, se está planeando para un año fiscal 2010, de iniciativa DAIDS utilizando el mecanismo de P01 o P50 para diseccionar el VIH Respuesta Inmune: un enfoque de biología de sistemas. El propósito de las siguientes presentaciones es ayudar AVRS De hacer recomendaciones para el año fiscal 2011 sobre las iniciativas adicionales deben adoptar, mediante qué mecanismos de financiación. Dos temas específicos de interés son: (1) ¿Qué preguntas deben abordarse mediante técnicas de biología de sistemas y disposición humana y muestras de NHP y conjuntos de datos, y (2) ¿Qué tecnologías biología de sistemas se debe aplicar a las muestras de investigación de vacunas de forma rutinaria?

Ron Germain presentó la biología de sistemas como una combinación de los principios de la ingeniería, las matemáticas, la física y la informática con gran cantidad de datos experimentales, en muchas escalas diferentes, que se pueden utilizar para desarrollar una comprensión cuantitativa y conceptual de los sistemas y fenómenos biológicos, lo que permite la predicción y simulación precisa de eventos biológicos complejos y comportamientos. Las entradas incluyen datos genómicos y epigenómicos, perfiles de expresión a gran escala, el análisis proteómico de alto rendimiento, conjuntos de datos de imágenes en cuatro dimensiones, análisis multiparamétrico nanoescala, y ARNi mundial y selección de la biblioteca química. Las salidas incluyen diagramas de ingeniería, mapas de ligamiento y dibujos animados de proceso, así como los modelos de simulación cuantitativos de la organización a la red de componentes de la célula, células diferenciadas, enfermedades, etc. Estos modelos permiten a los investigadores predecir el efecto de cambio de uno o varios componentes. Los enfoques convencionales a estas preguntas y conjuntos de datos son pesada y difícil de actualizar, pero el (Simmune) programa informático de simulación de Inmunología permite a los biólogos para construir y ejecutar modelos complejos con las matemáticas necesarias “en el fondo”. Simmune compatible con los modelos computacionales en todas las escalas, desde interacciones moleculares en los sistemas multicelulares, lo que permite a los investigadores a entender, predecir y validar las interacciones complejas.

Esta y otras herramientas se están desarrollando y difundido por el Programa de theernment en Sistemas de Inmunología y Enfermedades Infecciosas de modelado (PSIIDM) y el nuevo Centro de Inmunología Humana transernment (CHI), pero el estado actual de la técnica es limitada; herramientas son plana y estática, y modelos no minan los datos para los nuevos e inesperados resultados. Un objetivo importante de CHI es entender cómo el sistema inmunitario humano (no la de un organismo modelo) opera en individuos sanos y en el curso de la enfermedad. Esto requerirá el desarrollo de nuevas herramientas de análisis, la recopilación de más datos en grandes conjuntos de datos, y mucho más sofisticada, la explotación iterativa de los datos para mejorar nuestra comprensión del sistema inmunológico. Un punto final importante será “conjuntos de datos de alta densidad”, y otro será un masivamente paralelo de laboratorio-on-a-chip que combina la bioquímica, la genómica, la proteómica y la toma de huellas dactilares de la enfermedad para producir un diagnóstico diferencial y el pronóstico de cada paciente como un todo organismo.

En respuesta a las preguntas, Germain dijo que los modelos pueden ser probados tanto por iteración (haciendo y probando varias predicciones) y mediante pruebas de sensibilidad (predicciones que comparan con la biología real). La construcción del modelo ineludiblemente se suma a la comprensión de los investigadores del sistema, que procederá de lo simple a lo complejo. el análisis de microarrays actualmente representa una especie de “fruta madura” que está maduro y listo para el análisis; perturbación de los sistemas dará lugar a ideas más sofisticadas. El plan actual es el uso de un enfoque de “Wikipedia”, la creación de una base de datos pública de los modelos de biología estructural que puede por copiados y probados, pero no modificados, los usuarios externos. En cada caso, el modelo (y cualquier modificación ulterior de los moderadores) estarán vinculados a los datos experimentales. De esta manera, el campo, no CHI, curador de los modelos.

Bali Pulendran proporciona un ejemplo de cómo la biología de sistemas puede ayudar a comprender los mecanismos por los cuales las vacunas empíricos del pasado median su eficacia. En este caso, la vacuna contra la fiebre amarilla 17D ​​(YF-17D) es una de las vacunas más eficaces jamás se ha hecho, la producción de una inmunidad múltiple que persiste durante más de 30 años después de la vacunación, sin embargo, no entienden cómo funciona. Las investigaciones anteriores habían establecido que el YF-17D activa múltiples subconjuntos de células dendríticas a través de los receptores tipo Toll (TLR) 2, 7, 8 y 9 para estimular la inmunidad polivalente. Un análisis más detallado llevó a la identificación de las “firmas” inmunes innatas que puede predecir la cantidad, calidad, y la persistencia de las células CD8 + respuestas de células T y de células B específicas de antígeno a FY-17D. No es sorprendente que varios de estos genes tienen funciones relacionadas con la infección viral; uno en particular, EIF2AK4, está vinculado a un proceso conservada por el que la célula produce gránulos en respuesta a varios tipos de estrés, como el calor, la oxidación, la limitación de nutrientes, y la radiación UV, así como la infección viral. El valor predictivo de este gen puede ser probado en ratones knock-out EIF2AK4, que de hecho inducen muy disminuida IFN-γ en las células T. Pero YF-17D induce familias enteras de genes; Pulendran sugirió que los datos sobre este y otros genes en respuesta a YF-17D podrían ser extraídos por otros 20 años.

Los investigadores están empezando a aplicar estas mismas técnicas para otras vacunas. Por ejemplo, un análisis de las vacunas contra la gripe mostró que había muy poco solapamiento entre los genes inducidos por la vacuna antigripal trivalente inactivada, que se inyecta, y la vacuna de la influenza atenuada, que se administra como un aerosol nasal. Un análisis de las infecciones agudas identificó 35 genes que mejor discriminaron los pacientes con el virus de la gripe A partir de aquellos con E. coli o la infección por S. neumonía. A más largo plazo, los investigadores esperan identificar las firmas inmune innata de la inmunogenicidad de la vacuna y la eficacia de “buenas” y las vacunas “subóptimos”, así como los correlatos innatas de los CTL, Nabs, Th1, Th2, la memoria central, efectoras de memoria, etc. ., e incorporarlos en una base de datos de acceso global que se puede utilizar para diseñar un “chip de la vacuna”, así como vacunas mismas. Parece poco probable que se descubra cualquier correlato único y universal de la inmunogenicidad, aunque son posibles grupos de correlaciones. La cuestión más importante es lo que los nuevos datos biológicos pueden determinarse a partir de estas firmas.

En respuesta a preguntas, Pulendran añadió que en algunos casos, este enfoque revela la firma de las células diana en lugar de las vacunas. Los investigadores no han hecho análisis de SNP de genes clave, pero se pueden hacer conjeturas informadas. Más trabajo también es necesaria la respuesta no-memoria de la respuesta primaria a predecir la protección a largo plazo? Este es un experimento que podría hacerse en los seres humanos, pero que podría ser útil para probarlo por primera vez en el modelo NHP de la fiebre amarilla.

Rafick-Pierre Sékaly describe las capacidades del chip Illumina, que utiliza técnicas de biología de sistemas para procesar, analizar e identificar vías genéticas provocados en respuesta a las vacunas de protección, la protección natural (por ejemplo, LTNPs), y la infección crónica en diferentes tipos de células. La experiencia ha demostrado que una respuesta de células T de memoria fuerte conduce a la inmunidad protectora; análisis con el chip Illumina muestra que la memoria de células T CD4 + en LTNPs muestran perfiles de expresión génica distintivos. Un ejemplo es FOX03a, que expresa una proteína que se dirige a los genes con antiproliferativo y / o funciones de apoptosis; silenciando FOX03a rescata a las células T de memoria en sujetos con infección crónica por el VIH de la apoptosis medicada con Fas. Un análisis más detallado demuestra que una mutación en el FOX3a N-terminal también aumenta la persistencia de la memoria de células T. Un fenómeno similar parece ocurrir en las células B de memoria de LTNPs.

Sékaly dijo que los investigadores están usando el chip de Illumina para repetir su trabajo fiebre amarilla en tres laboratorios independientes (Atlanta, Montreal, y Lausana) para identificar los genes y las redes inducidas por YF-17D. Los resultados preliminares muestran que YF-17D induce una respuesta inmune innata multicelular que involucra genes asociados con IFN y TLR activación, los macrófagos, las células asesinas naturales, células Th1 y Th2, y la activación del sistema del complemento. YF-17D también induce la expresión de genes asociados con el montaje de la inflamasoma, la secreción de IL-1α y beta e IL-7, y la modulación de factores de transcripción y genes, en una palabra, una respuesta inmune adaptativo complejo antígeno-procesamiento que se también de larga duración. Estas firmas de expresión génica han sido validados en el modelo in vitro en Mimic y en el modelo de NHP (macaco). Sin embargo, no parece ser un solo correlato de protección; el conjunto (la constelación de la respuesta) es definitivamente mayor que la suma de sus partes.

Robert Palermo describe el uso de técnicas de biología estructural para estudiar la inmunidad innata y la respuesta temprana de acogida como determinantes de la patogénesis en virus respiratorios de ARN y el potencial para su uso en modelos de NHP de VIH. En la actualidad, los investigadores están llevando a cabo estudios de genómica funcional en modelos NHP y en PBMCs de los participantes del ensayo PASO, incluyendo aumentos de Env de subunidades, de perfiles de expresión, y la comparación de resultados no patógenas. Los resultados hasta la fecha indican que los diferentes regímenes de vacunas inducen diferentes patrones de expresión génica; correlación con los datos inmunológicos y virológicos está en curso, pero el análisis preliminar sugiere una respuesta más profunda y más compleja a una infección no patológico que a una infección mortal. En un esfuerzo coordinado de manera adecuada, los investigadores creen que pueden utilizar técnicas similares en modelos PHN para descubrir las diferencias de expresión entre los respondedores y no respondedores, o entre controladores y noncontrollers. La biología de sistemas aumenta en gran medida el volumen de datos generados por este tipo de estudios, sino que también proporciona las herramientas computacionales para la integración de dichos datos con el fin de dar sentido a ellos.

Daniel Zak presentó los datos de un estudio de NHP de la respuesta inmune innata de 10 regímenes diferentes de vacunas-adyuvante. Thirty-eight animals were vaccinated with different combinations of SIV-Gag with or without one or more TLR adjuvant(s), or with Ad5-Gag only, boosted at 10 and 20 weeks, and challenged at 50 weeks. Results showed that regimes including TLR-3 induce the strongest CD4+ responses, and that TLR-3 by itself induces the strongest CD8+ responses. However, TLR7 and 8 induce the strongest and most consistent expression responses after primary vaccination, especially from IFN-stimulated genes. Further microarray analysis revealed two novel predictors of immunity: stronger induction of CCR2B and stronger repression of KLF5 are associated with stronger CD4+ T cell responses. Mamu A*01 macaques were better protected than non-A*01 animals, and their lower sVL correlated with induction of STAT2 and IRF9 (IFN-stimulated transcription factors), NCF1/NOXO2 (proliferation of phagocytes), and TRAIL (apoptosis-inducing ligand). Novel genes correlated with lower sVL were E2F2 (represses cell cycle genes for quiescence) and PKD2L2 (cation channels). In general, the response on day 2 was predictive of long-term outcome.

In response to questions, Zak added that PBMCs had not been sorted for cell type, and investigators would need naïve cells to track changes in specific subpopulations. PBMCs are immediately preserved once drawn, and there’s little chance for changes in expression prior to analysis. Investigators collect both blood chemistry and microarray data to get parallel information, which can be deconvoluted later.

Participants agreed that these were exciting results and that it would be desirable to incorporate some structural biology techniques in ongoing HVTN trials. One problem is deciding what responses to look for, in what cells, at what intervals (from 1 hour to 1 week). In a human trial, however, this means managing a huge number of blood draws. Unfortunately, total PBMC data from acute infection will not correlate with disease outcome, T cells are needed. Technologies for blood draws and analysis will no doubt improve, thanks in part to improved microarray and chip design. For this reason, some money should go to improvements in high-throughput assays.; Participants acknowledge the capacity of structural biology to deal with large volumes of data, but the goal is to detect a signal—several participants suggested that it is better to overdesign a study than to have masses of useless data. On the other hand, basic biology often benefits from having as much data as possible. A continuing problem is the management of the resulting databases, who will curate them, and, more importantly, who will pay for them? What are the minimal standards for a useful database?

There are several ongoing vaccine trials (dengue, TB, and malaria, as well as HIV) whose results could be analyzed with these techniques. It would also be useful to employ these techniques for a pseudo-retrospective reanalysis, using data from past trials: what cells were present at different times, and does the pattern explain the outcome?

Gary Nabel said that VRC is starting to look at differences in gene expression in specific cell types, and with any luck some pattern might jump out from whole PBMCs. Technology may soon provide a way to separate PBMCs by cell type. He thinks that it would be best to focus on specific cell types. There have been no plans to use systems biology approaches in HVTN 505, but he’ll discuss various possibilities with the protocol committee.

Other participants pointed to a continuing cultural conflict between basic biology, which is curious about everything, and public health, which wants results that can be applied to human health. Consortium approaches will be the best way to get these two cultures to work together.

The meeting adjourned at 12:00 noon.

respiración celular: coutermeasures médicos actuales

Las contramedidas médicas actuales

Ningún pre-tratamiento para la intoxicación por cianuro está disponible y puede no ser práctico. Desde 1933, un kit de cianuro Antídoto se ha comercializado para su uso en los Estados Unidos, pero, como un kit, que nunca ha recibido la aprobación regulatoria formal por parte bierno). El Kit de cianuro Antídoto incluye ampollas rompibles de nitrito de amilo, para la inhalación, y el nitrito de sodio y tiosulfato de sodio, que se administran por vía intravenosa. Los nitritos se unen con la hemoglobina en la sangre para producir moléculas de metahemoglobina. La metahemoglobina se une entonces con cianuro para producir un compuesto mucho menos tóxico, cianomethemoglobina, que finalmente se elimina del cuerpo. tiosulfato de sodio, a menudo referido como un medicamento donador de azufre, convierte cianuro en tiocianato no tóxico, que luego se excreta por los riñones.

El uso del Kit de Antídoto El cianuro puede ser muy eficaz como tratamiento post-exposición para el envenenamiento por cianuro, pero conlleva el riesgo de efectos secundarios tóxicos. Los altos niveles de metahemoglobina pueden ser letales. La determinación de la dosis correcta es un desafío especial para el tratamiento de víctimas pediátricas. Los individuos con deficiencia de glucosa-6-fosfato preexistente (deficiencia de G6PD, deficiencia de enzima hereditaria más común en los seres humanos) tienen un riesgo de hemólisis de glóbulos rojos si se les da tiosulfato de sodio. Los individuos con deficiencia renal o anemia también podrían sufrir la toxicidad del tratamiento. Se ha expresado preocupación sobre la capacidad de cuantificar predecible la cantidad de nitrito de amilo que se absorbe a través de la inhalación.

Recientemente, bierno aprobó Cyanokit (hidroxocobalamina para inyección) para el tratamiento de envenenamiento por cianuro. Aún no se ha determinado la eficacia de esta nueva contramedida sería en una situación de víctimas en masa.

La administración de 10 por ciento de oxígeno (hiperbárico) es un componente importante en el tratamiento de envenenamiento por cianuro y se utiliza normalmente incluso antes de la administración de cualquier antídotos de cianuro. Sin embargo, el valor de oxígeno hiperbárico no se ha determinado, especialmente con los productos que forman metahemoglobina.

Debido a que los ingredientes en kits de antídoto contra el cianuro pueden tener efectos secundarios tóxicos, el diagnóstico preciso de envenenamiento por cianuro es importante. Actualmente, el diagnóstico se basa en la evaluación clínica, pero los síntomas de presentación puede ser confundida con la exposición a otros agentes, incluyendo agentes nerviosos, la toxina botulínica, sulfuro de hidrógeno o monóxido de carbono. No hay pruebas de diagnóstico rápido están disponibles para todos los compuestos que contienen cianuro.

actividades de investigación clínica de resistencia antibacteriana

nuevos Terapéutica

Optimizar el uso de los medicamentos existentes

proyectos de investigación clínica relacionados con la resistencia antibacteriana de enfoque (AR) en una variedad de enfoques, incluyendo la evaluación de la seguridad y la eficacia de nuevas terapias antimicrobianas, y el desarrollo de nuevas estrategias de prevención. Además, theernment compatible con una serie de estudios sobre la optimización del uso de los medicamentos existentes. Un objetivo importante de esta investigación es identificar los regímenes de tratamiento que limitan la aparición de resistencia a los medicamentos, lo cual es un problema cada vez mayor en el tratamiento de enfermedades infecciosas. Ver comunicados de prensa relacionados theernment.

Seleccione ejemplos de actividades de investigación clínica AR-theernment apoyado se enumeran a continuación. Estos incluyen ensayos y estudios en curso y recientemente apoyados en el desarrollo. Ver las definiciones de las fases de estudio y otras palabras relacionadas con la investigación clínica.

Estrategias de prevención

En 2013, theernment lanzó la resistencia antibacteriana de dirección del Grupo (ARLG), un esfuerzo importante para hacer frente a la nueva clínica AR y complementar otras actividades de investigación clínica AR en curso. El ARLG ha desarrollado un programa de investigación clínica la identificación de las cuestiones clínicas más apremiantes en AR. Los estudios realizados por la ARLG pueden incluir los ensayos clínicos de nuevos fármacos para el tratamiento de las bacterias Gram-negativas resistentes a múltiples fármacos, la evaluación de los dispositivos de diagnóstico en la práctica clínica, la evaluación de la eficacia de los nuevos programas de gestión antibacterianos, y la optimización de los regímenes de tratamiento para reducir la aparición de resistencias. El ARLG está dibujando en la creatividad de la comunidad de investigación global invitando presentaciones conceptuales para identificar y abordar las prioridades AR. Visita el sitio web ARLG para más información.

Antibacteriano grupo de la dirección de la Resistencia

alergias pueden haber evolucionado para proteger contra las toxinas

Estudios theernment-Financiado sugieren un papel positivo para las respuestas alérgicas

Fondo

Dos estudios theernment-financiado en ratones proporcionan nuevas pruebas de que las respuestas alérgicas pueden proteger contra las toxinas tales como abejas y serpientes venenos. Los hallazgos fueron publicados en línea antes de 14 de noviembre de 2013, edición impresa de la inmunidad.

Alergias, que afectan a millones de personas en todo el mundo, se producen cuando el sistema inmune responde a sustancias inofensivas. Las respuestas alérgicas implican un tipo de anticuerpo llamado inmunoglobulina E (IgE). Cuando una persona propensa a las alergias primero se encuentra con un alérgeno, el sistema inmunitario produce anticuerpos IgE que reconocen específicamente la sustancia. Estas moléculas de IgE se unen a receptores en la superficie de células inmunes especializadas llamadas mastocitos. Cuando la persona se expone de nuevo al alérgeno, los anticuerpos IgE señal de los mastocitos para liberar sustancias químicas inflamatorias, tales como la histamina. Estos productos químicos causan síntomas de alergia, como una nariz que moquea y picazón y, en algunos casos, puede desencadenar la anafilaxia potencialmente mortales.

Resultados de los estudios

Muchas personas tienen una reacción alérgica al veneno que se encuentra en las picaduras de abejas o las mordeduras de serpientes. Anteriormente, los investigadores dirigidos por Stephen Galli, M. D., en la Escuela de Medicina de Stanford encontraron en ratones que mastocitos también pueden liberar enzimas que descomponen los venenos, por lo que los animales más resistentes a la muerte inducida por el veneno.

Significado

La extensión de su trabajo anterior, el Dr. Galli y su equipo encontraron que los ratones que recibieron una pequeña dosis de veneno de abeja, siguieron tres semanas después de una dosis potencialmente letal, tenían más probabilidades de sobrevivir que los animales que recibieron solamente la dosis masiva. Después de recibir la dosis de inmunización tanto veneno inicial como se encuentra en una o dos picaduras de abeja-los ratones comenzaron a producir anticuerpos IgE veneno específico.

Los científicos demostraron que la producción de IgE y la capacidad del anticuerpo para unirse a los mastocitos eran esenciales para la respuesta protectora. La inmunización no protegió a los ratones que carecen de la capacidad para producir IgE de una gran dosis de veneno. Sin embargo, cuando se les dio a los ratones con deficiencia de IgE que contienen IgE en suero de ratones normales expuestos al veneno de abeja, que adquirieron resistencia al veneno. En un experimento separado, los investigadores también encontraron que los ratones que carecen de receptores de IgE en la superficie de los mastocitos no desarrollaron una respuesta protectora contra el veneno de abeja.

Próximos pasos

El segundo estudio, dirigido por Ruslan Medzhitov, Ph.D., de la Escuela de Medicina de Yale, se centró en la más importante de alergenos de veneno de abeja-fosfolipasa A2 (PLA2), una enzima que daña las membranas celulares y también es un componente de la serpiente y Los venenos de araña. Los científicos descubrieron que los ratones dando pequeñas dosis de PLA2 de veneno de abeja suscitó la producción de IgE. Seis inmunizaciones semanales con PLA2 protegidos los ratones contra una dosis letal de la enzima. Los ratones que carecen receptores de IgE de mastocitos no adquirieron esta protección.

Para determinar si otros tipos de veneno pueden generar respuestas inmunes similares, los equipos de Yale y Stanford ratones a diversos venenos de serpiente expuestos. Dando a los ratones pequeñas dosis de venenos o PLA2 de serpientes venenosas inducidos de manera eficiente respuestas protectoras mediadas por IgE. El equipo de Stanford encontró que los ratones inmunizados con una pequeña cantidad de veneno de víbora de Russell, una serpiente venenosa común en Asia, estaban protegidos frente a una dosis letal de veneno.

referencias

Estos dos estudios proporcionan la primera evidencia experimental claro que la producción de anticuerpos IgE puede tener un efecto beneficioso. El hallazgo de que las respuestas inmunes mediadas por IgE pueden proteger contra el veneno apoya la teoría de que las reacciones alérgicas pueden haber evolucionado como un mecanismo de defensa contra las toxinas ambientales. Sin embargo, la cuestión de lo que determina si la respuesta de IgE conduce a la protección o anafilaxia potencialmente mortal en los seres humanos sigue sin respuesta.

Los estudios futuros se centrarán en la identificación de los diversos factores genéticos y ambientales que determinan si una respuesta de IgE al veneno conduce a la inmunidad protectora o anafilaxia.

Marichal T, P Starkl, Reber LL, Kalesnikoff J, Oettgen HC, Tsai M, M Metz, Galli SJ. Un papel beneficioso para la inmunoglobulina E en la defensa del huésped contra el veneno de abeja. Inmunidad (2013)

Palma NW, Rosenstein RK, Yu S, Schenten DD, Florsheim E, Medzhitov R. El veneno de abeja fosfolipasa A2 induce una respuesta de tipo primario 2 que depende de la ST2 receptor y confiere inmunidad protectora. Inmunidad (2013)