respiración celular: posibles contramedidas médicas

Las contramedidas médicas potenciales

Cobinamida, uno de los compuestos en la vía de biosíntesis de hidroxocobalamina, es otro fármaco prometedor que merece investigación adicional. compuestos (por ejemplo, alfa-cetoglutarato y piruvato) y fármacos vasodilatadores que actúan de manera similar a los compuestos de nitrito son posibles nuevos antídotos de cianuro, como lo son los medicamentos que actúan a nivel celular, tales como rodanasa cristalizado sintético S-sustituido (una enzima cianohidrina de formación que promueve la conversión de cianuro a tiocianato no tóxico). medicamentos que contienen azufre también pueden tener beneficios potenciales en el tratamiento de la intoxicación por cianuro, especialmente aquellos que permanecen en la circulación durante periodos de tiempo más largos que el tiosulfato de sodio. Los medicamentos que forman metahemoglobina pueden tener una ventaja, pero hay riesgos significativos para la salud asociados con niveles elevados de metahemoglobina.

Varias metodologías de detección de cianuro sofisticados se han desarrollado, pero estos no son ni rápida ni ampliamente disponibles.

asma y enfermedades alérgicas centros de investigación cooperativa

Objetivos de investigación

Proyectos actuales

El asma y las enfermedades alérgicas como la fiebre del heno (rinitis alérgica), alergia a los alimentos, y el eczema (dermatitis atópica) son condiciones comunes para todas las edades en los Estados Unidos.

En 1971, theernment estableció el asma y enfermedades alérgicas Centros, el primer programa dirigido a promover la investigación en los campos de asma y enfermedades alérgicas. Inicialmente, se financiaron siete centros. Hoy en día hay 11, conocidos colectivamente como los Centros de Investigación Cooperativa asma y enfermedades alérgicas (AADCRCs).

Publicaciones notables AADCRC

El programa AADCRC sigue siendo la piedra angular de los esfuerzos theernment para promover la investigación básica y clínica multidisciplinaria sobre la base inmunológica, patobiología, el diagnóstico, el tratamiento y la prevención del asma y enfermedades alérgicas.

En esta página

investigación AADCRC pretende

AADCRC investigadores llevan a cabo estudios de investigación clínica sobre el asma y enfermedades alérgicas, así como las infecciones respiratorias, para explorar

El programa AADCRC está llevando a cabo los siguientes ensayos clínicos y estudios observacionales (ver ClinicalTrials para obtener más información sobre los ensayos clínicos individuales; estudios de observación no están incluidos en ClinicalTrials)

Los estudios han demostrado que algunos niños que están infectadas con el virus sincitial respiratorio (VSR) durante la infancia están en alto riesgo de desarrollar asma. Sin embargo, no es posible predecir que en última instancia desarrollar asma y, en consecuencia, que podrían beneficiarse de los intentos más vigorosos en la prevención de la infección viral temprana. Este estudio observacional es la contratación de aproximadamente 2.000 lactantes durante sus primeros 6 meses de vida y documentará y caracterizar todas las infecciones respiratorias durante su primer año. Los niños serán seguidos durante 3 a 4 años y será objeto de seguimiento para el desarrollo de sibilancias recurrentes y asma. El estudio también analizará los biomarcadores de lesión pulmonar y respuestas inmunes del huésped.

Participando en otros países AADCRC

El uso de un enfoque integrado que combina básica, traslacional y la investigación clínica sobre asma y enfermedades alérgicas, los investigadores AADCRC han realizado los siguientes avances científicos

 

Objetivos de la investigación; Proyectos actuales; Participando en otros países AADCRC; Publicaciones notables AADCRC

Investigar el papel del sistema inmune en el desarrollo, el tratamiento y la prevención del asma y enfermedades alérgicas; Determinar cómo la respuesta inmune a la infección viral y microbiana pueden contribuir al desarrollo o empeoramiento del asma y las enfermedades alérgicas; Determinar cómo el microbioma del entorno, y las de diversas partes del cuerpo pueden jugar un papel preventivo o contribuyen al desarrollo o empeoramiento del asma y las enfermedades alérgicas; Comprender el papel que la contaminación del medio ambiente y los alérgenos pueden desempeñar en el desarrollo y empeoramiento del asma; Traducir los descubrimientos en la práctica médica, con especial atención a las nuevas terapias inmunológicas y enfoques preventivos para enfermedades de asma y alergia

Causas y nuevos tratamientos para la enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina, una forma grave de asma; Mecanismos por los que las infecciones respiratorias virales y alérgenos en el aire, como caspa de gato, puede resultar en la remodelación de las vías, daños, y la cicatrización de los tubos bronquiales en personas con asma; Mecanismos que influyen en la severidad del virus sincitial respiratorio y enfermedades inducida por rinovirus y sus consecuencias a largo plazo, incluyendo el desarrollo de asma, en los niños; El papel de las toxinas Mycoplasma como mediadores importantes de enfermedades agudas y crónicas de las vías respiratorias, incluyendo nuevas exacerbaciones del asma inicio y el asma, así como la disfunción pulmonar persistente en niños y adultos; El papel de las células T en la respuesta a un alergeno en las superficies mucosas de los pulmones y el intestino; Genes y defectos moleculares en las células de la barrera de la vía aérea, la piel, y el intestino que puede conducir a la enfermedad alérgica; El papel de la proteína principal complejo de histocompatibilidad, antígenos de leucocitos humanos-G, en la modulación de la inflamación de las vías que es crítica para el asma crónica; Efectos de las moléculas inflamatorias, interleuquina (IL) -13 y la IL-17, en las vías respiratorias de las personas con asma; Mecanismos por los que la inmunoterapia con alergenos de maní pueden inducir tolerancia inmunológica en niños y adultos con alergia al maní

Un estudio de intervención de la alergia a la leche y la tolerancia en los niños: NCT00778258; La inmunoterapia oral (ITO) y Xolair (omalizumab) en la alergia a la leche de vaca: NCT01157117; Control terapéutico de la enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina (ácido acetilsalicílico): NCT01597375; Efecto de la interleucina-1 antagonista de los receptores de inhalación de 20.000 Clínica Centro de Referencia de la UE endotoxina en voluntarios normales (Kintox): NCT01369017; T de células efectoras y mecanismos de regulación en el asma: NCT01612936; Inducida por terapia de células dendríticas tolerogénico de Enfermedades Alérgicas: NCT01711593; Una primera vez en seres humanos Seguridad y de búsqueda de dosis Estudio de Nuevo Tipo-16 rinovirus humano (RG-HRV16) inóculo en voluntarios sanos: NCT01769573; El “susceptibilidad infantil a infecciones pulmonares y asma después de RSV exposición” (INSPIRE) estudio de observación; Los estudios han demostrado que algunos niños que están infectadas con el virus sincitial respiratorio (VSR) durante la infancia están en alto riesgo de desarrollar asma. Sin embargo, no es posible predecir que en última instancia desarrollar asma y, en consecuencia, que podrían beneficiarse de los intentos más vigorosos en la prevención de la infección viral temprana. Este estudio observacional es la contratación de aproximadamente 2.000 lactantes durante sus primeros 6 meses de vida y documentará y caracterizar todas las infecciones respiratorias durante su primer año. Los niños serán seguidos durante 3 a 4 años y será objeto de seguimiento para el desarrollo de sibilancias recurrentes y asma. El estudio también analizará los biomarcadores de lesión pulmonar y respuestas inmunes del huésped.

Brigham y Hospital de Mujeres, Boston-Joshua Boyce, M.D .; Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati, Cincinnati-Gurjit Hershey, M. D., Ph.D .; Hospital General de Massachusetts, Boston-Andrew Luster M. D., Ph.D .; La Universidad de Stanford, Palo Alto, California – Stephen Galli, M.D .; Universidad de California, San Diego, Escuela de Medicina David-Broide, M. D., Canal B .; Universidad de California, San Francisco-Dean Sheppard, M.D .; Universidad de Chicago-Steven White, M. D. y Carole Ober, Ph.D .; Universidad de Texas Health Science Center en San Antonio-Joel Baseman, Ph.D .; Universidad de Wisconsin, Madison – James Gern, M.D .; La Universidad de Vanderbilt, Nashville-Stokes Peebles, M.D .; Escuela Universitaria de Medicina de Washington, St. Louis-Michael Holtzman, M. D.

El aumento de la infección por H1N1 en niños con asma. Kloepfer KM et al., Am J Respir Crit Care Med. 185 (12): 1275-9 (2012); respuestas antiviral de IFN-gamma de los monocitos al nacer predicen enfermedad de las vías respiratorias en el primer año de vida. Sumino K et al., J Allergy Clin Immunol. 129 (5): 1267-1273 (2012); Mycoplasma pneumoniae CARDS toxina induce eosinofílica pulmonar y la inflamación linfocítica. Medina JL et al., Am J Respir Cell Mol Biol. 46 (6): 815-22 (2012); Atópicas pacientes asmáticos han reducido las vías respiratorias reclutamiento de células inflamatorias después de la exposición de endotoxina inhalada en comparación con voluntarios sanos. Hernandez ML et al., J Allergy Clin Immunol. 130 (4): 869-76 (2012); El sensor de NLRC3 inmune innato atenúa la señalización de Toll-like receptor a través de la modificación de la TRAF6 adaptador de señalización y el factor de transcripción NF-kB. Schneider M et al., Nat Immunol. 13 (9): 823-31 (2012); Las diferencias en el gen candidato asociación entre la ascendencia europea y niños asmáticos afroamericanos. Baye TM et al., PLoS One. 6 (2): e16522. doi: 10.1371 / journal.pone.0016522 (2011); las variantes comunes en 5q22 asociado con esofagitis eosinofílica pediátrica. Rothenberg ME et al .., Nat Genet. 42 (4): 289-91 (2010); Efectos de omalizumab en los basófilos y mastocitos respuestas usando un desafío intranasal alergeno de gato. Eckman JA et al., J Allergy Clin Immunol. 125 (4): 889-895.e7 (2010)

enfermedad renal crónica programa de entrenamiento de manejo de la nutrición (ERC)

Enfermedad Renal Crónica Programa de Capacitación en Gestión de Nutrición (ERC)

NKDEP ha desarrollado la enfermedad de Gestión de la Nutrición Renal Crónica, una serie de módulos de formación que utilizan cinco actividades atractivas y casos de estudio para preparar los dietistas registrados (RD) para aconsejar a los pacientes que tienen enfermedad renal crónica (ERC). Cada módulo se centra en un área específica de manejo de la nutrición para los pacientes con enfermedad renal, incluyendo la información de fondo sobre la ERC, a frenar la progresión de la enfermedad renal crónica, complicaciones de la ERC, la enfermedad renal crónica “dieta”, y la transición de ERC a la insuficiencia renal. Los módulos también demuestran cómo liberar recursos de NKDEP se pueden utilizar para aconsejar a los pacientes con ERC.

También puede correo ARN créditos de la formación profesional a través de la Academia de Nutrición y Dietética con cinco módulos de formación de NKDEP sobre la gestión de la nutrición ERC.

Instrucciones de uso; Los módulos están disponibles para su descarga en formato PowerPoint de sólo lectura. Al abrir los archivos, aparecerá un cuadro emergente. Para ver el contenido del módulo, por favor haga clic en “sólo lectura” en el cuadro emergente. Usted no será capaz de realizar las modificaciones a las presentaciones.

Por favor, póngase en contacto con NKDEP si necesita ayuda con la descarga de los archivos o adaptar el contenido en un formato diferente. Estamos encantados de apoyar sus esfuerzos en la educación de las ER en la ERC.

Este módulo proporciona un marco de referencia para todo el programa mediante la revisión de la anatomía y las funciones del riñón; así como las causas, la carga y el coste de la insuficiencia renal en los EE.UU. Aprender a identificar y monitorear la enfermedad renal utilizando tanto la tasa de filtración glomerular estimada (EGFR) y de orina de cociente albúmina-creatinina (UACR). beneficio terapia de nutrición médica de Medicare por ERC se discute brevemente.

Una actividad que lleva a la calculadora en línea de eTFG NKDEP para ver creatinina, género, edad y origen étnico de impacto resultados suero cómo EGFR.

Cuando termine este módulo, usted debería ser capaz de utilizar Explicando su riñón Resultados de la prueba de hoja NKDEP para discutir eTFG y UACR resultados con sus clientes.

2 (PPT, 5.5

Este módulo analiza cómo la ingesta de ciertos nutrientes se refleja en la excreción urinaria; qué medicamentos antihipertensivos aumentar el riesgo de hiperpotasemia en la ERC; y cómo la diabetes controlar los impactos ERC y cómo puede afectar a la progresión de la enfermedad renal crónica control de la diabetes. Se discuten las intervenciones para reducir los lípidos en la albuminuria y de control en la ERC. El uso de un formato de estudio de caso, seguir el viaje de Frank medida que se acerca rápidamente insuficiencia renal para ver cómo la dieta y los medicamentos pueden interactuar en la hipertensión y la diabetes en la ERC.

Al final, se le presentó a otros dos recursos educativos de NKDEP, Comer bien para la Salud del Riñón y los resultados del análisis del riñón, y averigua cómo usarlos cuando se aconseja a los pacientes.

3 (PPT, 4,6

¿Quién habría pensado que la disminución de la función renal puede resultar en anemia y la enfermedad ósea? Otro estudio de caso se utiliza para seguir el viaje de José, mientras intenta bajar de peso para su colocación en la lista de trasplantes de riñón. Él experimenta complicaciones de la ERC en el camino, incluyendo anemia, hipoalbuminemia, hiperpotasemia, acidosis metabólica, y la enfermedad ósea. Vea como NKDEP de su riñón Resultados de las pruebas y documentos individuales de nutrientes se pueden utilizar como parte de la educación para el autocuidado.

recetas de la dieta en enfermedad renal crónica deben ser individualizados; una talla no sirve para todos. Este módulo analiza brevemente peso y necesidades de calorías en la ERC. ingestas dietéticas de referencia; contenido de nutrientes de los grupos de alimentos; y fuentes de sodio, potasio, fósforo, y la proteína se revisan. Los datos de población se presentan mostrando las tendencias nacionales de la ingesta de nutrientes y proporciona evidencia de que el potasio se debe restringir en función del nivel sérico, no EGFR.

Varias actividades le llevará a la página web del Departamento de nutrientes Biblioteca de análisis de Agricultura de EE.UU. para identificar y comparar fuentes de sodio añadido, potasio y fósforo en ciertos alimentos y bebidas. Los folletos individuales de nutrientes disponibles de NKDEP se resaltan con sugerencias sobre consulta para pacientes.

Módulo 5 comienza con un estudio de caso que muestra cómo el viaje dieta y medicamentos impacto de María a la insuficiencia renal y se examina la forma de modificar los planes de comidas para bajar de sodio, fósforo y potasio. Se incluyen gráficos simples para ayudar a los clientes a aprender cómo pueden prepararse para la terapia de reemplazo renal – La hemodiálisis (HD), diálisis peritoneal (DP), y el trasplante renal. Aprende cómo los tratamientos HD y DP son diferentes y por eso revisan los requisitos de dieta no son los mismos. Los pros y los contras de cada opción se incluyen. Numerosos recursos de los pacientes se muestran para su uso cuando se habla de las opciones de tratamiento. Todo el contenido del programa se revisa brevemente al final.

La Academia de Nutrición y Dietética (Y) está ofreciendo créditos de la formación profesional para los cinco módulos NKDEP. Para recibir un Certificado de Capacitación para la Gestión de la formación renal crónica Nutrición Enfermedades, los participantes deben completar los cinco módulos y aprobar un examen final.

Vacuna contra el SIDA reunión del subcomité de investigación

Llama para ordenar

actividades posteriores a la Cumbre en la vacuna y los planes

La vacuna contra el Subcomité de Investigación del SIDA (AVRS De) se reunió en sesión pública los días 16-17 de septiembre de 2008, en el Natcher Conference Center en el campus de bierno theernment) en Bethesda, MD.

RAV miembros presentes: Eric Hunter (silla), James Bradac (secretario ejecutivo), Jay Berzofsky (oficio), Larry Corey (oficio), Susan Buchbinder, Deborah Birx, Kevin Fisher, Barton Haynes (oficio), Paul Johnson, Jeffrey Lifson, Margaret Liu, Bonnie Mathieson (oficio), Nelson Michael (de oficio), Gary Nabel (oficio), Louis Picker, Nina Russell, Jerald Sadoff, Jack Whitescarver (oficio).

Descripción y planes para el recién formado Descubrimiento de Vacunas Branch (VDB)

el personal Otherernment participantes

Taller sobre primates no humanos para la investigación vacuna contra el SIDA

altavoces

El Dr. Hunter abrió la sesión a la orden y pidió a los miembros del comité y los observadores que se presenten.

Discusión

Peggy Johnston informó que aún se están analizando los resultados del ensayo STEP, con resultados finales que se entregarán en la reunión Vacuna contra el SIDA de 2008 en Ciudad del Cabo 13-15 de octubre. Sin embargo, los resultados preliminares apuntan a un fallo del producto y plantean preguntas sobre el concepto. Con base en las recomendaciones de este grupo y otros, el Dr. Anthony Fauci tomó la decisión de no continuar con el ensayo PAVE 100 de la vacuna candidata Centro de Investigación (VRC) (como se indica en la Ciencia (25 jul 2008). Una cumbre fue organizada por la vacuna theernment liderazgo en marzo, 2008and el amplio consenso alcanzado por los miembros de la comunidad de investigación fue la necesidad de volver “volver a lo básico”, con un nuevo énfasis en la investigación de descubrimiento, con prioridades en seis áreas

También habrá un mayor énfasis en la necesidad de nuevos investigadores jóvenes.

Atender las necesidades de la comunidad de investigación

theernment utilizaremos iniciativas dirigidas a reforzar la investigación del descubrimiento de la vacuna contra el VIH y ha reorganizado el Programa de Investigación de Vacunas en consecuencia, la adición de una rama con el descubrimiento de vacunas Jorge Flores como jefe en funciones. theernment pondrá en marcha una iniciativa para Basic Vacuna contra el VIH Descubrimiento, con subvenciones R01 por un total de $ 10 millones en el primer año, con un RFA publicado en agosto de 2008 y plazo de solicitud el 10 de noviembre Además, theernment financiará una iniciativa de tecnologías altamente innovadoras para interrumpir la transmisión del VIH (HIT-IT), con subvenciones R01 total de $ 4 millones en el año 1 y un plazo de 5 de enero Ambas iniciativas harán sus primeros premios en julio de 2009. Johnston también anunció una nueva Red de Biología de células B del VIH-1 Vacuna desarrollo y un Programa de Premio a la Innovación por fases para la Investigación de Vacunas del SIDA, que se han aprobado para el año fiscal 2010.

Johnston resume los avances recientes en las seis áreas prioritarias, lo que sugiere que estos pueden ser vías fructíferas de la investigación, y anunció que el Comité Asesor de Investigación sobre el SIDA (ARAC) ha dado permiso para extender el Programa de Vacunas contra el VIH Investigación y Diseño (HIVRAD), que apoya -descubrimiento relacionado con la investigación preclínica que será relevante para estas prioridades. DAIDS está trabajando con sus socios para apoyar y mejorar el trabajo en modelos animales, con un taller sobre los primates no humanos (NHP) de Noviembre 12-13 otro sobre la biología de sistemas, el 9 de diciembre, en relación con el 26 Simposio Anual de NHP Modelos para el SIDA . Los cambios en la agenda científica de la Ensayos de Vacunas contra el VIH (HVTN) incluirán un mayor énfasis en los estudios para explorar correlaciones de protección inmunitaria, las mejoras en los estudios PHN, mejores ensayos de las células T y las funciones de anticuerpos, y una mejor comprensión de STEP y datos Phambili , con el objetivo de aumentar las respuestas de la mucosa y la amplitud y la magnitud de las respuestas de células T. Estas nuevas actividades de descubrimiento serán financiados principalmente mediante la reducción o la reorientación de la financiación de las actividades de desarrollo.

En respuesta a las preguntas, Johnston afirmó que el nivel de financiación para las nuevas iniciativas de descubrimiento podría ser tanto como $ 100 millones durante los próximos cinco años; como las propuestas solicitadas, serán revisados ​​por theernment en lugar de la Oficina de Revisión Científica. No habrá nuevas solicitudes fabricación de la vacuna en 2009. Sin embargo, theernment mantendrá la capacidad de moverse rápidamente descubrimientos prometedores en modelos animales, fabricación y ensayos clínicos, cuando esté justificado. El desarrollo de nuevos modelos animales (distintos de los primates no humanos) será seguido de cerca por el nuevo Descubrimiento de Vacunas Branch y podría ser objeto de una futura reunión del AVRS De.

El protocolo PAVE 100 está siendo revisada y no será examinada de nuevo hasta después de enero de 2009. Varios miembros RAV indicaron que no tenían ningún deseo de hacer un refrito de la propuesta VRC por tercera vez – le dieron luz verde si no hay nueva información excepto para el diseño de los ensayos. Sin embargo, les gustaría un informe sobre el estado de PAVE 100 planes en su reunión de enero.

Jorge Flores caracteriza VDB como una nueva combinación de piezas y actividades existentes, dispuestos de manera que se fomente la más amplia colaboración posible y traer nuevos descubrimientos y tecnologías para influir en vacunas contra el SIDA. VDB desarrollará sus programas de becas en estrecha colaboración con otros programas de la DAIDS y divisiones theernment. La iniciativa básico Descubrimiento de Vacunas (BVD) está diseñado en parte para atraer a investigadores de otros campos, incluyendo nuevos investigadores, y para fomentar la investigación interdisciplinaria; la iniciativa HIT-IT está diseñado para obtener, conceptos innovadores no convencionales y no tendrá ningún requisito para los datos preliminares. Del mismo modo, la Red de Células B estimulará la creación de redes y el intercambio de conocimientos, reactivos y protocolos que hagan avanzar el campo. Además de los enfoques de sistemas, VDB también apoyará informática de descubrimiento para identificar y aplicar nuevos conocimientos de otros campos. Dado que los caminos tradicionales para el descubrimiento de la vacuna no parecen ser aplicables al descubrimiento de vacunas contra el VIH, VDB fomentará el desarrollo de un nuevo camino basado en una comprensión más profunda de los mecanismos patogénicos e inmunológicos.

En respuesta a las preguntas, Flores agregó que VDB, como el resto de theernment andernment, se enfrenta al problema de aumento de los derechos sin aumentos de personal, lo que plantea desafíos para la comunicación y la colaboración. la estructura y las actividades de VDB están destinados a ser un nuevo mecanismo para la captura y la síntesis de nueva información relevante para el descubrimiento de vacunas contra el VIH y el desarrollo. theernment ha reprogramado algunos fondos para estas actividades, pero Flores espera que las ONG se enfrentará a una parte del desafío e incluso financiar algunas de las ideas de forma independiente. Estuvo de acuerdo en que será necesaria una piscina flexibles de dinero para perseguir descubrimientos prometedores; esto puede hacerse a través de suplementos competitivos, ya sea solo o en cooperación con Gates y IAVI. Las dos nuevas iniciativas financiará un total de 25 o 30 proyectos en los próximos años, y será muy interesante ver qué resulta de este esfuerzo.

Nancy Miller revisó las prioridades de la investigación NHP que fueron propuestas en la Cumbre de Vacunas

Un taller de post-cumbre que se celebrará 12-13 de noviembre de refinar estas prioridades y responder a tres preguntas centrales

En el taller de hoy, que esperaba para participar en AVRS De éstos y tres preguntas adicionales

Jeffrey Lifson recordó a los participantes que hay más de un modelo NHP del SIDA, sino más bien una serie de modelos PHN, y que el objetivo debe ser un mejor modelo NHP. En los seres humanos, el VIH es una infección de xenobióticos relativamente reciente (y altamente patógena). Los tres anfitriones “naturales” a SIV son monos verdes africanos, el mangabey tiznado, y el chimpancé. Cada especie tiene su propia versión de SIV, pero en todos los casos SIV es una infección fatal es una especie que ha co-evolucionado con el virus durante millones de años. En macacos, por otra parte, la infección con cualquiera de SIV o de VIH produce enfermedad que se ve y actúa muy parecido a SIDA. Como resultado, el “modelo” NHP del VIH consiste en una NHP específica, infectado por un virus específico, que se manifiesta como una enfermedad específica, y tiene específico (pero nunca universal) aplicabilidad a la enfermedad humana. Diferentes modelos tienen sus puntos fuertes y débiles, y es vital para seleccionar el mejor modelo para la cuestión científica de interés (por ejemplo, patogenia, terapia, profilaxis).

Además, el VIH no infecta productivamente PNS en cualquier forma experimental útil, por lo que el modelo actual implica que infectan a los macacos (uno de tres especies) con SIV o el Shiv híbrido. Los investigadores han definido la historia y características del SIV encontrada en colonias de Estados Unidos, que a través de pases en serie han evolucionado varios fenotipos patógenos. VIHS, por otra parte, prolifera y luego se extingue, a pesar de que proporciona un modelo lo suficientemente bueno para algunos diseños experimentales. La selección de una u otra implica una solución de compromiso entre la carga viral y el tiempo de progresión. Los imitadores resultantes de infección por VIH fielmente en tanto sus efectos directos (agotamiento de las células T CD4 + en el intestino), sino también en sus efectos indirectos (depósitos de colágeno y la alteración de los tejidos linfáticos). El fenómeno de los “controladores de élite” también se refleja en este modelo. Además, los investigadores tienen actualmente tanto los anticuerpos y ensayos necesarios para estudiar la neutralización de SIV, aunque en la actualidad estas herramientas no son lo suficientemente amplia para reflejar la diversidad de aislados de VIH.

En el uso de primates no humanos para probar vacunas contra el VIH, la dificultad es seleccionar un modelo de NHP que es lo bastante rigurosa, sin ser demasiado estricto. Hay varios modelos de NHP (más cada día), y los investigadores tienen que elegir el modelo adecuado para la cuestión que nos ocupa, igualando al estudio específico. Este consiste en elegir no sólo el derecho NHP y el virus de la derecha, sino también el desafío derecha (tanto sitio y inóculo), el número correcto de retos, y el criterio de valoración clínico adecuado (s). Además, una vacuna podría tener éxito en un mono pero fallan en un hombre, del mismo modo que podría fallar en el mono, pero tener éxito en un hombre – el valor predictivo de un modelo animal sólo puede ser demostrada cuando la vacuna también ha demostrado su eficacia clínica en humanos.

Louis Selector informó que el modelo PHN no es más que un sustituto de preclínico para los seres humanos. SIV en macacos (SlVmac) es una “reconstrucción convincente” del VIH en los seres humanos, más fiel a la enfermedad humana que casi cualquier otro modelo animal. Por esta razón, “este modelo (o más bien, los modelos) tiene la capacidad de revelar los mecanismos fundamentales de la inmunidad humana y la patogénesis – mecanismos que informar críticamente desarrollo terapéutico.” La dinámica viral son los mismos, al igual que la desregulación de la sustitución de las células CD4 + y la regeneración, escape mutacional de la respuesta inmune, y las infecciones oportunistas (IOs) con la misma u homólogas organismos. Los acontecimientos cruciales en ambas infecciones revelan un fallo progresivo de la homeostasis: SIV y la infección por VIH inicia una hiperproliferación persistente entre las células CD4 + y T CD8 +, lo que sin embargo deteriora con el tiempo hasta que el anfitrión es susceptible a las infecciones oportunistas.

Como resultado, el modelo de NHP puede proporcionar una guía confiable para la investigación del VIH. Por ejemplo, los experimentos con “naïve deficientes” (atímicos) macacos han demostrado que el compartimento CD4 + naïve no juega un papel crucial en el mantenimiento de el compartimiento de memoria central en la infección por SIV. Esto a su vez se centra la atención en la nueva CD4 + población de memoria central y los factores que regulan su homeostasis, tales como IL-7. Del mismo modo, los macacos en la que las poblaciones de CD8 + se agotaron con anticuerpos monoclonales (mAbs) mostraron mayores cargas virales y progresión de la enfermedad más rápida que los controles. Además, CD8 + agotamiento también indujo un aumento repentino de la proliferación de células de memoria T efectoras CD4 + en la sangre, aumentando notablemente el número de objetivos de SIV “óptimas” tal como la replicación viral está aumentando. En este y otros casos, el modelo NHP permite a los investigadores a diseccionar experimentalmente estos mecanismos complejos de forma que no se podía hacer en los seres humanos.

El modelo NHP sólo ha comenzado a demostrar su valor para delinear los mecanismos inmunes, y el desarrollo y la explotación de este modelo será caro. Sin embargo, la financiación básica para la investigación de primates se ha estancado desde hace muchos años, y la disponibilidad general de los animales está cayendo detrás de la demanda. Una importante inversión a largo plazo debe hacerse en instalaciones de cría y de infraestructura, así como la formación y desarrollo del modelo. A corto plazo, hay que preservar y centrarse experiencia NHP existente sobre las “grandes cuestiones” de la inmunología SIDA.

En respuesta a las preguntas, Picker añadió que la financiación NHP aumentó sólo un 9 por ciento durante la duplicación del presupuesto overallernment y se ha mantenido estable desde entonces. Otros experimentos con macacos no tratados previamente con deficiencia costaría alrededor de $ 350.000. La demanda está obligando a subir el precio de los macacos (actualmente cerca de $ 10.000 cada uno) y tardará años a la rampa encima de cría. Como resultado, un R01 beca para estudiar modelos de NHP (por ejemplo, la forma de manipular la inmunidad mucosal) representa una apuesta caro, pero el cambio a el ratón u otro modelo animal podría dar resultados engañosos. CNRR, por su parte, parece ser simpático, pero es incapaz de ayudar a menos que el nuevo énfasis en la investigación NHP hacia una vacuna contra el SIDA en los resultados de aumento de la financiación. Varios participantes señalaron que PNS representan una nueva y mejor manera de estudiar cómo una vacuna manipula el sistema inmunológico, ya que los resultados son más fácilmente validados en un modelo que permite el acceso de todo el cuerpo.

Guido Silvestri informó sobre los esfuerzos para comprender cómo los “huéspedes naturales” para controlar la infección SIV y la progresión, con la esperanza de la aplicación de dichos mecanismos para el VIH. Existen en la actualidad alrededor del 42 conocido “anfitriones naturales” y contando; su trabajo es con mangabeyes grises y su versión del virus, SIVsm. En mangabeyes grises, infección SIVsm no es seguida por la reducción de células T CD4 +, a pesar de una alta carga viral. Los investigadores también descubrieron que el recuento de células T CD8 + después de la infección SIVsm que en el caso en el VIH, lo que sugiere que la activación inmune atenuada reduce el número de células diana y de este modo protege contra la progresión. Puesto que la resistencia de un huésped natural es independiente de la respuesta inmune adaptativa, sin embargo, sería difícil para una vacuna para producir una respuesta protectora en un humano. Los investigadores también aprendido que las células CD4 + de hosts NHP tienen bajos niveles de CCR5, especialmente en el intestino, lo que sugiere que puede haber un conjunto de células “protegidos” CD4 + que no lo hacen en casa en en la inflamación relacionada con el SIV. Por último, mangabeyes grises han demostrado “exquisitamente resistente” a la transmisión vertical (madre a hijo), que puede ser la razón de la evolución de algunas de estas adaptaciones.

Sobre la base de estas y otras observaciones, Silvestri llegó a la conclusión de que la progresión a SIDA no es una consecuencia de la carga viral o la eliminación directa de las células por el virus, sino más bien el resultado de una disfunción global en el sistema inmunológico humano. Él planea seguir con esta investigación en modelos PHN utilizando enfoques de vacunas clásicas, pero que podría considerar enfoques alternativos si los modelos PHN están fuera de su alcance. Los recursos que faciliten este tipo de investigación incluyen el aumento de la financiación de los centros de primates, validación y estandarización de los ensayos y reactivos, secuencias genómicas completas de ambos animales huésped y virus, y los cambios en el estado de conservación de primates no humanos “en peligro de extinción” que pueden ser criados en cautividad para la investigación propósitos.

En respuesta a las preguntas, Silvestri agregó que uno de los objetivos de investigación sería para desacoplar CD4 + activación de la expresión de CCR5 – bajos de expresión de CCR5 bloquea la transmisión vertical, pero no horizontal, y el bloqueo de CCR5 bloqueará la transmisión del VIH, pero no SIV. Esto puede implicar correceptores, pero las vías de regulación de CCR5 son extremadamente complejas. Se necesitarán nuevos reactivos y estandarizados para explorar estos mecanismos moleculares.

Ronald Veazey dio ejemplos de los tipos de estudios que son posibles utilizando modelos NHP, incluyendo enfermedades infecciosas, terapéutica y estudios de drogas, y la inmunología. La principal desventaja de primates es el gasto: costes directos de entre los 4.200 y $ $ 7.000 por animal y los costos totales de tanto como $ 11.500 cada uno. Dependiendo de la especie, sin embargo, entre 93 y 98 por ciento de los genes NHP son similares a humano, y aproximadamente 75 por ciento de los anticuerpos humanos, quimiocinas y citocinas son de reacción cruzada en macacos. Además, la mayoría de los ensayos y los reactivos utilizados para estudiar el VIH también se pueden utilizar para estudiar SIV en macacos. Dadas las muchas similitudes entre SIV y el VIH (transmisión, patogenia, el colapso inmune, infecciones oportunistas, etc.), esto hace que sea posible hacer la investigación fundamental en primates no humanos que no se podía hacer en los seres humanos, incluyendo

Los estudios PHN ya han dado lugar a grandes avances, incluyendo el descubrimiento de que el intestino es el sitio principal de la replicación viral y la persistencia, la creación de un “gran reserva” de virus en el GALT en lugar de las PBMC. Tanto SIV y VIH preferentemente se replican en los tejidos de las mucosas, incluso en “controladores de élite” y no progresores, lo que sugiere que la estimulación de respuestas inmunes mucosas será importante para vacunas. Del mismo modo, las altas dosis de microbicidas tópicos que bloquean CD4 y / o CCR5 bloquea completamente la transmisión vaginal de SIV y VIH de unión, en ausencia de trauma o inflamación, lo que sugiere que la combinación de una vacuna que induce la memoria central y un microbicida vaginal podría proporcionar reforzado protección contra el VIH. Se necesitan estudios adicionales básicas en primates no humanos infectados con SIV para aclarar cuestiones pendientes y determinar las correlaciones de la inmunidad. En la actualidad, el correlato sólo se conoce de la protección es la preservación (o restauración) de las células T CD4 + de memoria intestinal, que “naturaleza” ha logrado cambiando el sistema inmunológico de que no progresa hosts para tolerar la infección persistente.

Norman Letvin dirigió el valor predictivo de los estudios de inmunogenicidad PHN, en particular para las vacunas que habían sido utilizados o propuestos para los ensayos en humanos. En el caso de la vacuna de Merck rAd5 utilizado en el ensayo STEP, los resultados preclínicos NHP fueron “en el clavo” predecir fielmente la fuerza y ​​la amplitud de las respuestas humanas. En el caso de la vacuna de ADN plásmido Wyeth utilizado en el HVTN-060, sin embargo, la respuesta humana a gag del VIH era mucho más débil que lo que cabría esperar de la respuesta al NHP que SIV gag, probablemente porque los antígenos SIV son mucho más inmunogénica. La vacuna de ADN recombinante de la viruela Sanofi-Pasteur no mostró inmunogenicidad en NHP o humano. Y las vacunas pDNA VRC-Rad5, NHP inmunogenicidad fue comparable a los seres humanos en magnitud, duración y perfiles polifuncionales. En general, entonces, las respuestas NHP fueron muy predictiva de las respuestas humanas a la misma inmunógeno, por lo que es importante que los dos estudios están examinando la misma construcción de vacuna. Otros participantes objetaron que primates no humanos a menudo sobreestiman la respuesta en humanos, por ejemplo en vacunas contra la gripe, pero en el caso de los resultados de Ad35 PHN parecen haber subestimado la respuesta humana.

Letvin también informó que el Laboratorio de Inmunología Celular NHP Core en el Beth Israel Deaconess Medical Center está haciendo un buen progreso hacia Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL) el cumplimiento, con la certificación GLP espera en la primavera de 2009. Esto garantizará la calidad y la capacidad de duplicación de todos los ensayos y de datos, y no se requiere si los datos se va a utilizar para las presentaciones regulatorias. También proporciona un recurso vital que permitirá que el campo NHP avanzar más.

Letvin también informó sobre la colaboración CHAVI-Gates para investigar los mecanismos de la protección conferida por la vacunación viva atenuada SIV, y el papel de la respuesta inmune adaptativa. Los resultados hasta la fecha (de Jörn Schmitz) muestran que las células T CD8 + son responsables de la mayor parte de la protección conferida por la vacunación, control particularmente viral, y que los animales que no expresan el MHC-1 alelo Mamu-A * 01 tenían niveles mucho más altos de anticuerpos neutralizantes. Esto llevó a un estudio adicional utilizando animales Mamu-A * 01-negativos, en el que la vacunación protege contra la inoculación SIV incluso cuando se agotaron las células B. Estos resultados demuestran que las células T CD8 + proporcionan protección parcial contra la exposición SIV, que viven resultados de vacunación atenuadas en la protección contra el desafío, y que las respuestas de las células B no juegan un papel importante en la protección de la vacuna viva atenuada. En respuesta a las preguntas, Letvin advirtió que viven estos estudios de vacunas atenuadas son todavía muy en progreso. Quedan muchas preguntas, muchas de las cuales pueden ser respondidas por los ensayos y refinamientos adicionales en el diseño experimental.

RAV miembros acordaron que PNS debe ser utilizado para hacer descubrimientos fundamentales sobre el mecanismo del VIH, no prueba tan preclínico para vacunas humanas y la terapéutica. Tomaron nota de que varios grupos ya han comenzado a trabajar de esta manera, y reconoció que nuevos avances dependerán de un gran aumento en la cría, para que los animales más barato y más disponible. Sin embargo, también sugirieron que debería haber también un sentido más claro de cómo interactúan los diferentes actores, y lo que podrían ser necesarios mecanismos de coordinación y sinergia de sus esfuerzos, si este programa aporta fondos adicionales. Por ejemplo, bierno pone dinero en la investigación básica, a largo plazo, mientras que Gates y IAVI buscan resultados más inmediatos; criadores PHN necesitan el apoyo de ambos grupos, y es importante que no trabajan con propósitos cruzados. Además, es necesario que haya una declaración clara y convincente de la agenda global de investigación en inmunología NHP, incluyendo

También se necesita más trabajo en la correlación de NHP y los resultados humanos, tanto para refinar el modelo NHP ya buscar aplicaciones clínicas de los descubrimientos del NHP. Esta parte de la discusión, probablemente debería incluir más investigadores que trabajan en los seres humanos, aunque sólo sea para aclarar los aspectos complementarios e identificar qué preguntas científicas a preguntar. El campo también necesita más ensayos y reactivos que tienden un puente entre el NHP y humano.

Jack Harding informó que CNRR soporta ocho Centros Nacionales de Investigación de Primates (NPRCs) con un presupuesto total de $ 79 millones en el año fiscal 2008. Esto cubre del 30 al 50 por ciento de sus costos, el resto proviene de los ingresos del programa, sobre todo en las subvenciones forma ofernment. De este total, unos $ 17 millones apoya colonias de macacos, principalmente de origen indio. La base de cada subvención Consejo Nacional Provisional (P51) financia la infraestructura básica del centro – instalaciones de animales y servicios relacionados, los laboratorios centrales (disponibles para los investigadores externos), el bienestar animal, la administración, los proyectos piloto – pero no financia directamente la investigación de tipo R01. En la actualidad la casa NPRCs 28.000 animales, de los cuales 17.000 son macacos rhesus, incluyendo 4.800 libres (SPF) animales de patógenos específicos destinados a la investigación del SIDA. Alrededor del 20 por ciento son parte de las colonias de cría; un número que sólo podría incrementarse si las nuevas instalaciones están disponibles.

Un grupo de trabajo ha determinado que esencialmente no hay reserva de origen indio macacos rhesus, ya sea SPF SPF o no. Para aumentar su número, tenemos que considerar la expansión de las colonias de cría, la búsqueda de nuevas fuentes, reservando los macacos de origen indio para la investigación del SIDA, la construcción de una central de reserva de animales, y determinar si se necesitan animales SPF. Todas estas alternativas sería problemático en una época de presupuestos planas, pero mucho se puede lograr mediante una mejor gestión de colonias, la detección genética y la banca genoma, y ​​actividades del consorcio que disminuyen las redundancias. Sin embargo, será imposible para ampliar las colonias de SPF rhesus y otros primates no humanos con el aumento de la financiación para la construcción de instalaciones. Theernment Oficina de Investigación del SIDA (OAR) ha proporcionado suplementos para la construcción de instalaciones de cría en el año fiscal 2007 y el año fiscal 2008.

En respuesta a las preguntas, Harding añadió que se necesitan tres o cuatro años para conseguir un mayor número de animales en la tubería. El Consejo Nacional Provisional actualmente tiene alrededor de 4 por ciento de exceso de espacio de cría, pero no hay espacio de contención exceso. Pueden reproducirse tipos de MHC específicos (por ejemplo, Mamu-A * 01 positivo o negativo) si es necesario, y los centros ya están secuestrando controladores de élite.

Ronald Desrosiers proporciona una visión histórica de los estudios PHN vacuna viva atenuada, que se realizan con las cepas de virus (en gran medida sobre la base de SIV-239) en el que la eliminación de una parte del genoma produce un virus con virulencia reducida. Varios factores pueden afectar a los resultados de la vacunación, incluyendo el MHC del receptor, el tamaño del inóculo y la salud del receptor al día cero. Sin embargo, mientras que otros enfoques de vacunas han logrado en el mejor de una reducción de 1,5 log en la carga viral, las vacunas vivas atenuadas o una reducción 4.0- 5.0-log frente a la exposición homóloga. Sin embargo, esta protección no se extiende a otras cepas de SIV, y tiende a debilitarse con el tiempo, rara vez persiste hasta cuatro años. Otros experimentos tienen resultados contradictorios producto – el título de anticuerpos puede o no puede afectar a la protección, la persistencia puede o puede no ser importante, las células CD8 + puede o no puede desempeñar un papel.

Correlatos de los estudios de protección en el modelo de virus vivos atenuados SIV

En respuesta a las preguntas, Desrosiers admitió que los investigadores podrían no estar recibiendo las respuestas que buscan porque no están haciendo las preguntas correctas. Podría ser útil para hacer otro experimento en el que tratan de lograr inmunidad esterilizante, o proporcionar un segundo hace de virus atenuado con la esperanza de un efecto de refuerzo. Además, la protección parece debilitar con el aumento de la atenuación de la cepa de la vacuna. Tanto las respuestas celulares y humorales son propensos a estar involucrados.

Paul Johnson señaló a estas preguntas como ejemplos de lo compleja que los experimentos de virus vivos atenuados pueden ser. La mayoría de estos estudios han sido relativamente crudo y de poca potencia, y que probablemente necesitará un enfoque de biología de sistemas con el fin de entender todas las variables en el trabajo

Varios estudios sugieren que tanto las respuestas de células CD8 + y anticuerpos neutralizantes contribuyen a la inmunidad protectora después de la vacunación viva atenuada. Estudios más recientes de protección de la mucosa frente a la estimulación vaginal sugieren que la protección se ve afectada por varios factores, entre ellos genotipo del huésped, el desafío de stock y la vía de desafío. Además, varios mecanismos efectores inmunes parecen actuar en concierto para mediar en la protección. Como resultado, las correlaciones de la cinética de retraso de protección aún no se han definido, a pesar de la estimulación continua por la Bolsa de desafío parece desempeñar un papel en la mediación de la inmunidad protectora.

Louis Selector describe las actividades del Consorcio atenuada en vivo, una colaboración entre Gates-e investigadores financiados por la IAVI para determinar los mecanismos que contribuyen a vivir protección de la vacuna atenuada mediada por SIV. Ellos han tomado tres enfoques diferentes

El laboratorio de selector es responsable de las partes 1 y 3. La parte 1 implicará un total de 120 animales que recibirá la evaluación integral de los recursos genéticos, virológicos, las variables inmune innata y adaptativa. En la actualidad es de 40 días en la primera cohorte de 15 animales, y el análisis preliminar ha identificado 139 genes cuya expresión es significativamente diferente después de la vacunación. Muchos de estos genes están asociados con factores de transcripción, lo que indica que los resultados de vacunación en un cambio profundo y específico en la regulación de genes de acogida, pero los investigadores aún no saben el significado de la pauta. Parte 3 se centra en el uso de citomegalovirus (CMV) como un vector que imita viven atenuada SIV en su inducción preferencial de la “memoria” efector respuestas de células T -dominante. En las primeras pruebas, los vectores CMV rhesus con inserciones de SIV fueron capaces de infectar de forma permanente macacos tanto ingenuas e inmunológico, el establecimiento de una respuesta de células T robusto y de larga duración a los insertos de SIV. Esta respuesta de células T específica SIV era decididamente “efectoras de memoria” en el fenotipo y función, y se retrasó con éxito o infección inhibida por repetida, desafío rectal en dosis bajas. Cuando se produjo la infección, sin embargo, esta respuesta fue menos eficaz en la supresión de la carga viral, pero no empeorar la infección. Es evidente que se necesitan más desarrollo y experimentación, pero estos resultados sugieren fuertemente que las respuestas sesgadas-TEM pueden disminuir la incidencia de la infección por VIH después del contacto sexual.

En respuesta a las preguntas, Picker, dijo que es difícil medir las células efectoras en el tejido rectal, pero le gustaría recibir ideas o propuestas para formas de medirla. Sugirió que la inmunidad esterilizante proceden en parte de los cambios en el microambiente local que evitan que el virus va sistémica. Él no está seguro de dónde CMV está expresando anticuerpos – posiblemente en el bazo? Selector dijo que Gates está apoyando a 78 por ciento de este trabajo, IAVI 22 por ciento, y que cada investigador es muy consciente de lo que hacen los demás. Son cuidadosos para evitar la superposición, llenar los vacíos, y buscar la complementariedad.

Matthew Reynolds presentó resultados de un estudio en el que los macacos que se caracterizan por el MHC fueron vacunados con virus vivos atenuados nef SIVmac239Δ y luego recibieron una estimulación heteróloga con SIVmacE660, que se diferencia de 239 en alrededor del 15 por ciento de su genoma. En este caso, las células T inducidas por la vacunación fueron efectivos en el control de la infección temprana, pero no controlar la replicación viral en el largo plazo. Cuando los investigadores analizaron el perfil de MHC frente al control viral, encontraron que tanto B08 y B17 controlan temprano, pero se desvanecieron. Los estudios futuros estudiar el efecto del perfil de la anfitriona MHC sobre la inmunidad inducida por el virus vivo atenuado contra la estimulación homóloga y heteróloga a continuación.

Justin Greene describe los estudios de transferencia adoptiva de Mauricio de origen macacos cynomolgus (MCM). En el modelo de ratón, la transferencia adoptiva puede transmitir la inmunidad de los animales vacunados para ingenuos. No ha habido ningún equivalente en primates, sin embargo, debido a que las células transferidas se borran dentro de horas después de la transferencia. In vitro, sin embargo, un partido de MHC es lo mismo que una transferencia autólogo. MCM son una población genéticamente aislada con sólo siete haplotipos, por lo que es fácil de identificar, los individuos no emparentados del MHC. Este recurso NHP hace que sea posible para poner a prueba la viabilidad de la transferencia adoptiva emparejado-MHC de animales vacunados con los animales no tratados previamente, un modelo que también podría ser posible en los seres humanos. El desarrollo de este modelo se encuentra todavía en los primeros días, y los investigadores todavía están tratando de determinar el tipo de célula óptima (incluyendo antígenos menores) y el número de células (inóculo), pero los primeros resultados muestran que las PBMC transferidos entre no relacionados macacos-coincide con MHC persisten durante al menos 14 días y son objeto de tráfico desde la sangre a los tejidos linfoides periféricos dentro de las 12 horas de transferencia. IAVI está desarrollando un estudio piloto para ver si esta técnica se puede utilizar para transferir las células T, y, posiblemente, la inmunidad, así.

RAV miembros preguntaron si las PBMC transferidos a casa serían tejidos de la mucosa, fueron la protección es más necesaria; tal vez los experimentos podrían repetirse utilizando células de la mucosa para la transferencia. MCM se diferencian de los macacos rhesus en su respuesta a SIV, incluyendo tanto la tasa de infección y el punto de ajuste. transferencias masivas mixtos representan la mejor manera de validar el modelo y observar la protección; a continuación, los investigadores pueden descomponer los componentes de la transferencia. Certainly it will be worth following the progress of this research, if only to find out what can and can’t be done.

Dr. Hunter asked members to focus discussion on resource needs in NHP research and gaps in live attenuated virus research. One member suggested that there is a need to ensure the quality of SIV stocks, especially challenge virus, and to ensure that what happens in the NHP model truly mimics what happens in HIV infection. This might mean reducing the size of the challenge inoculums; repeated low-dose challenge is a step in right direction. Another suggested that the focus of research should be on aborting a productive infection, not merely controlling it. Sterilizing control certainly seems to be the goal of most NHP research. Ironically, AIDS therapy seems to moving in the opposite direction, controlling viral load rather than killing the virus.

Discusión

In terms of the number of NHPs needed, that depends entirely on how many it will take to answer the fundamental questions. When polio was the target, it was easy to do 2,000 animals in Puerto Rico, but Louis Picker’s 120-animal study is enormous in today’s environment. Financial and political constraints make it more important than ever that other AIDS researchers help the NHP community make the case for the value of the NHP model and the need for additional resources. The high priority of an HIV vaccine, and the recent emphasis on NHP models, are helpful in this regard.

More research is needed on persistent vectors, and the NHP model is an ideal testbed for this work. It would be highly desirable to find a system that would “preposition” effector cells without stimulating CD4+ proliferation; here again the NHP model is an invaluable opportunity to dissect the phenomenon in exquisite detail. Increased dialogue between the NHP and human communities can only reveal additional opportunities for cross-fertilization.

ayudas para la investigación de vacunas reunión del grupo de trabajo

introducción

Respuesta inmune a antígenos persistente

El Dr. Barton Haynes, director del Instituto de Vacunas Humanas, dio la bienvenida a los participantes de la reunión y anunció tres nuevos miembros del grupo de trabajo: Dr. Susan Buchbinder, el Dr. Ian Wilson, y el Dr. Joseph Sodroski (no presente). El Dr. Haynes indicó que esta reunión se centraría en el estado de la investigación del vector, el examen de la fase de investigación de vector actual, la evaluación de las lagunas en la investigación, y determinar si ciertos vectores deben recibir mayor énfasis de la investigación.

El Dr. James Bradac del Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas (theernment) declaró que la reunión debería también considerar la persistencia del vector y fondos para la investigación nueva en vectores. El Dr. Bradac revisado los aspectos de las estrategias de vacunación y enumeró las áreas de investigación financiados actualmente. Se alentó a los participantes de la reunión a considerar cómo los muchos vectores comparan con respecto a la seguridad de respuesta inmune, respuesta inmunitaria preexistente, el tamaño máximo de inserción, el nivel de expresión del antígeno, y mucho más. Hay una necesidad de definir la persistencia y considerar la evidencia de que la persistencia conduce a una fuerte respuesta inmune, durable. El Dr. Bradac alentó a los miembros AVRWG considerar las modalidades de sensibilización / refuerzo, el uso de estudios comparativos de cabeza a cabeza, y si el campo está recibiendo un amplio apoyo.

Vectores de virus adeno-asociado

El Dr. Rafi Ahmed, Emory Centro de Vacunas; Rafi Ahmed presentó datos recientes de su laboratorio en relación con el establecimiento de la memoria humoral y celular utilizando el modelo murino de infección por LCMV.

Los tipos de virus del herpes 1 y 2 Vectores

los receptores de la reorientación únicamente se expresaron en las células efectoras se encuentran en el bazo LN, inguinal y mesentérica.

Experimento 2. La transferencia adoptiva ingenua, efectores o células T CD8 de memoria transgénicas a ratones ingenuos y cosecha de IEL 16 h después de la transferencia .; Sólo se encontraron células efectoras que expresan marcadores de recalada de la mucosa a migrar a la mucosa intestinal .; Conclusión: la inmunización de las mucosas es la mejor para la inducción de inmunidad de la mucosa pero las células efectoras de bazo también capaz de homing para destripar el tejido

Gamma herpesvirus Vectores

Ricitos de Oro modeladores diferenciación de memoria CD8 células T; Este modelo propone que se requiere “justo” cantidad de antígeno de fuerza / de la señal y la duración máxima de la aptitud para mantener las células T y la memoria.

Durante una infección crónica de células T CD8 + específicas para el virus no pudieron adquirir memoria cardenal propiedades de células T de la persistencia del antígeno independiente a largo plazo.

Vectores de virus de la rabia

Otros ejemplos incluyen el VIH, HCV, HBV

Experimentar. Comparación de la infección con virus vivos (LCMV) vs inmunización con ADN para la memoria, el recuerdo, y la protección.

Primer TCR animales transgénicos con ADN (LCMV gp33) o infección LCMV

A los cuatro meses de transferencia de números iguales de células P14TCR tg T de ratones inmunizados en ratones ingenuos y / impulso desafío con rVVgp33 y medir las células positivas a tetrámero (figura 1) para la respuesta de recuerdo o títulos de virus en los ovarios medida desafío para la protección.

referencias

El Dr. Philip Johnson, el Hospital de Niños de Filadelfia

El Dr. Johnson describe la biología, estructura genómica, y la estructura de las partículas virales de AAV. El vector de AAV está desprovista de cualquiera de las secuencias de AAV excepto aproximadamente 400 nucleótidos de secuencias de repetición invertidas en ambos extremos. Su vector AAV contiene el promotor CMV y secuencias señal poli (A). Demostró que los vectores son altamente eficiente vehículo de suministro de ADN para la transducción de ambos genes independientes (para la terapia génica) y los genes no propios (para las vacunas).

Tres vacunas SIV se han construido: SIV rev-gag-PR-ΔRT-RRE, SIV env-rev, y SIV RT-IN. Los resultados experimentales muestran que las vacunas SIV rAAV provocan respuestas inmunes humorales y celulares específicas de antígeno en macacos. SIVsm patogénico / E600 se utiliza para desafiar los animales vacunados. La protección se demuestra en los retos de dosis baja y baja carga viral se ha demostrado en los retos de dosis altas. También desarrolló vacunas contra el VIH utilizando tanto el serotipo 1 y 2 AAV para vacunas diseñadas para clado C VIH-1. Estudios de inmunogenicidad a estas vacunas recombinantes se llevaron a cabo en monos. Los resultados mostraron que la vacuna fue bien tolerada y no se detectó integración. Con la ayuda de IAVI, una fase fui iniciado ensayo clínico de rAAV / VIH-1 en humanos en diciembre de 2003 y ahora estaba inscrito plenamente en Bélgica y Alemania.

El Dr. David Knipe, Escuela de Medicina de Harvard

David Knipe dio un resumen sobre la construcción de competentes HSV-1 vectores competentes para la replicación y la replicación defectuosa, pero latencia que expresan env SIV, sobre SIV + gag / pol, env y SIV + nef.

* Vector d 106 (HSV-1) fue diseñado para eliminar completamente la toxicidad asociada con la infección por HSV. se derogó la expresión de todos los 5 ‘del gen temprano intermedio (IE). Estos son los polipéptidos celulares infectados (ICP) 0, 4, 22, 27, y 47 y se han demostrado tener funciones reguladoras que afectan a la expresión coordinada del genoma de HSV. ICP4 y ICP27 son absolutamente esenciales para la replicación del virus. La función de ICP47 puede ser más relevante in vivo, donde bloquea la presentación de péptidos antigénicos a las células CD8 + y puede ayudar al virus a escapar de la vigilancia inmune.

Los datos también se mostró de una vacuna candidata de replicación defectuosa mutante del herpes genital (HSV-2 dl5-29) .; En un modelo de cobaya vio

El Dr. Ronald Desrosiers, Escuela de Medicina de Harvard

Dr. Ronald Desrosiers presenta en vectores de virus herpes recombinantes con énfasis en rhadinoviruses rhesus (RRV) y linfocriptovirus rhesus (LCV) y su potencial en modelos animales para VHSK y EBV, respectivamente. También presentó en un sistema de infección por VIS solo ciclo.

Ventajas de los herpes virus como vectores

Las ventajas potenciales de HVSK (Kaposi virus asociado al sarcoma) -HHV-8 como un vector

Las ventajas potenciales de rhadinoviruses rhesus (RRV) como un modelo animal (RRV es un pariente cercano de HVSK / HHV-8)

Rhesus linfocriptovirus (LCV) como un modelo animal para EBV

sistema de la infección solo ciclo SIV; El sistema de la infección por SIV solo ciclo se basa en un cambio de marco mutante complementado-gag-pol en el sitio de deslizamiento ribosoma. Los datos indican que no se propagan in vitro y se borran de forma rápida en los animales. Este sistema de ciclo único también genera respuestas de anticuerpos neutralizantes a SIV251 aislado e induce respuestas de ELISPOT a péptidos gag de VIS. Este mutante también reduce el punto de equilibrio viral en algunos de los animales expuestos.

El Dr. Matthias Schnell, Thomas Jefferson University

virus de la rabia atenuado (RV), un miembro de la familia Rhabdovirus de virus de ARN-cadena negativa, ofrece varias ventajas como un potencial vector de vacuna: (1) El genoma modular se organiza con parada de la transcripción corto / comienzan secuencias que flanquean los genes, por lo que es relativamente fácil de manipular. (2) El genoma puede acomodar grandes (y múltiples genes extraños) sin afectar a la replicación viral. (3) Dado que el genoma es RNA, que se replica exclusivamente en el citoplasma, lo que elimina cualquier posibilidad de recombinación, reversión, o la integración. (4) No es insignificante seropositividad a RV en la población general para interferir con la vacuna “toma”. (5) El virus es no citopático en las células infectadas y expresa niveles moderados a altos de proteínas extrañas durante un período prolongado de tiempo. (6) Además de atenuación de la cepa de la vacuna de RV ha resultado en varios vectores de segunda generación RV altamente atenuadas que son no citopático, incluso después de la infección intracraneal en ratones. (7) RV se replica en las superficies mucosas, en los que puede generar la respuesta inmune de la mucosa.

RV recombinante que expresa el VIH-1 Gag fue capaz de generar CTL específicas de gag en ratones, y RV recombinantes que expresan el VIH-1 Env generó CTL-gp160 específica del sobre de larga duración que fueron capaces de células diana cruzada Kill expresando diferente (no vacuna ) proteínas de la envoltura del VIH-1. El vector env RV-VIH-1 también genera anticuerpos que se unen en los estudios del ratón anti-sobre. En un estudio preliminar en cuatro macacos rhesus, los vectores basados ​​en RV mostraron ser no patógeno y seguro, siendo observaron signos clínicos. Los primates no humanos fueron infectadas con RV que expresan SHIV89.6P Env y Gag SIVmac239 y respuestas inmunes humorales sustanciales generadas al VIH-1 sobre de gp140 por 4 semanas después de la inmunización. Los anticuerpos anti-sobre, que aún eran positivos (por ELISA) en 3 de 4 animales, se estimularon con una segunda inoculación de la vacuna en 55 semanas. las respuestas inmunes celulares específicas virales no eran lo suficientemente fuertes como para ser detectada después de que cualquiera de inmunización.

Se están realizando estudios para desarrollar vectores de segunda generación RV que están más atenuada y más seguro mediante la adición de mutaciones en el gen (G) glicoproteína de RV. Los virus atenuados tienen buenos perfiles de replicación, generan respuestas celulares en ratones, y no causan infecciones letales en ratones después de la inoculación intracraneal. En otros estudios, en los que citolítica y versiones no citolítica de RV se compararon en ratones, se encontró que ambos virus inducen niveles similares de las respuestas de memoria celular, pero que el RV no citolítica da mejores respuestas inmunes humorales, por lo que es el preferido vector, ya que es probable que se necesite tanto la inmunidad celular y humoral de una vacuna eficaz contra el VIH.

El Dr. Robert-Guroff Marjorie, Instituto Nacional del Cáncer

El uso de vectores de replicación de adenovirus (Ad) para la vacuna contra el SIDA ofrece varias ventajas potenciales. vacunas basadas en Ad inducir tanto la inmunidad celular y humoral, y pueden dirigirse a sitios inductivos de la mucosa en el tracto y / o el intestino respiratorio superior, que conduce a la generación de la respuesta inmune en los sitios de la mucosa que son los objetivos en la transmisión del VIH. El vector de replicación competente conduce a la expresión prolongada de los genes insertados, dando el potencial de una mayor duración de la respuesta inmune, y hay una larga historia (25 años y aproximadamente 10 millones de dosis) de seguridad con el de tipo salvaje Ad4 y Ad7 orales vacunas.

En un estudio de inmunogenicidad comparativa de replicarse y no replicante recombinantes Ad realizados en chimpancés, la replicación Ad5DE3 / HIVMN env / rev y la Ad5DE1 no replicante, E3 / HIVMN env / rev se administraron por vía intranasal a grupos separados de 5 chimpancés en 0 y 13 semanas, y ambos grupos de animales se reforzaron posteriormente con la proteína HIVSF162 gp140DV2 en MF-59 adyuvante en las semanas 37 y 49. La replicación Ad / VIH recombinantes inducen respuestas inmunitarias celulares fuertes (medido por IFN-g células secretoras después de antígeno-específica estimulación), las respuestas proliferativas más fuertes, y los títulos de anticuerpos anti-del sobre más altos que los vectores de adenovirus no replicantes. Los sueros de algunos animales en ambos grupos fueron capaces de neutralizar aislados primarios del VIH, con los chimpancés que recibieron el vector de replicación que muestra mejor (pero no estadísticamente significativa) de neutralización. Los replicantes Ad recombinantes fueron significativamente mejores en la obtención de anticuerpos que median la muerte por ADCC de las células diana.

La eficacia protectora de replicación vectores de Ad competentes se demostró usando Ad5 gama de huéspedes recombinantes mutante-SIV para la inmunización de macacos rhesus. En este estudio (publicado en Malkevitch et al, J. Immunol 2003;.. Patterson et al, J. Virol 2003;…. Y Patterson et al, J. Virol 2004) los animales fueron inmunizados con recombinantes Ad-SIV por vía oral y por vía intranasal en la semana 0, intratecal en la semana 12, a continuación, impulsado con proteína de la cubierta o la envoltura de SIV péptidos por vía intramuscular en las semanas 24 y 36. los recombinantes Ad-SIV para cada grupo fueron los siguientes: (1) Ad5hr-SIVenv / rev, (2 ) Ad5hr-SIVenv / vuelta + mordaza, (3) Ad5hr-SIVenv / rev nef +, (4) Ad5hr-SIVenv / rev nef + gag +. Estos animales fueron reforzados con SIVgp120 en las semanas 24 y 36. Grupo (5) Ad5hr-SIVenv / rev-animales inmunizados se reforzaron con un polímero de péptidos que imitan la región de unión de CD4 de gp120. Todos los animales fueron desafiados intrarrectal con SIVmac251 patógena (la cepa original, proporcionado por R. Desrosiers). Después de la exposición, todos los animales de control fueron infectados y mostraron el patrón típico de la replicación del SIV, con los picos de carga virus agudos en el rango de 107 a 109, con los puntos de ajuste a las 20 semanas de 105 – 107. En contraste, 39% de la animales inmunizados (en todos los grupos) mostraron un fuerte control de la replicación SIV. Ocho de los 30 animales inmunizados replicación del virus controlados por debajo o en el umbral de detección (6 de ellos hacerlo por 8 semanas después de la exposición), y 4 de los macacos no tenían viremia detectable en plasma en cualquier punto después del desafío, aunque DNA viral podía detectar. control de viremia en punto de ajuste se correlacionó con las respuestas celulares (IFN-g) ELISPOT contra env y rev péptidos, y la reducción de la viremia durante la infección aguda se correlacionó con los anticuerpos de unión Env-específicos que poseen actividad ADCC.

Cuando las células T CD8 + de los animales que mostraron un ajuste de control de la viremia se agotaron con el anticuerpo, la replicación del virus aumentó de manera significativa, luego se dejó caer de nuevo como se repusieron las células T CD8 +, lo que demuestra que el control de la viremia en los animales se asoció con CD8 SIV + específicas respuestas de células T. La protección otorgada por el curso de la inmunización fue de larga duración. Sin intervenir la inmunización, 8 de 11 animales controlador se mantuvieron protegidos contra un segundo desafío SIVmac251 un año más tarde.

En resumen, la replicación de adenovirus vacunas contra el VIH parecen capaces de provocar respuestas inmunes celulares y humorales-viral específico sistémicas y de la mucosa que son potentes y de larga duración y puede resultar en un control de la replicación del virus. El Dr. Guroff está planeando una fase I para evaluar la respuesta inmune a las vacunas humanas RAD-VIH, y es el establecimiento de estudios de colaboración en primates no humanos para tratar de mejorar el nivel de protección ofrecido por este enfoque.

El Dr. David Strayer, Jefferson Medical College

Los vectores de adenovirus

El Dr. Strayer está explorando el uso de vectores recombinantes SV40 (RSV o rSV40) para generar la inmunidad adaptativa a los antígenos de VIH y SIV. Recordó que de protección correlaciones inmunitarias adaptativas son todavía desconocidos como a los antígenos virales óptimas y qué ensayos serían predecir o identificarlos. Él cree que ciertas suposiciones generales pueden ser engañosos: entre otros, que CMI (con IFN-gamma ELISPOT leer-outs) que es más importante, que los altos niveles de antígeno insertan plomo expresión a una mejor CMI, que se necesita un vector altamente antigénica, y que la inmunidad debe lograrse con 1 o 2 inoculaciones. Se citaron varias ventajas potenciales de vectores rSV40: hecho a altas concentraciones (≈1011 UI / ml) y se pueden almacenar liofilizado a temperatura ambiente; transducción de múltiples tipos de células inmunes (macrófagos, células T / B, DCS, y monocitos) y de integrarse en las células en reposo o en bicicleta rápidamente, ya pesar de esta propiedad potencialmente ventajoso para antigenicidad, su historia de seguridad es relativamente alta (pero claramente sigue siendo una preocupación); vectores SV40 “sin entrañas” (con ningún gen SV40) se pueden llevar a inserciones de genes extraños de hasta 5 kb y se hizo a títulos similares. Dr. Strayer observó que los niveles más bajos de expresión de la proteína pueden no ser necesariamente una desventaja para la generación de respuestas inmunes sobre todo porque el vector en sí es relativamente no antigénico (no provoca respuestas de anticuerpos de neutralización), y son posibles por lo tanto múltiples aumenta con el mismo vector (la explicación es que SV40 entra en las células a través de caveolae, y un sistema de transporte microtubular toma el virión directamente al núcleo donde se entra y ONU-capas, por lo que, en la entrada, SV40 evita endocítica / vías fagocíticas y sus proteínas de la cápside proteínas de la cápside no se expresan ni procesado como antígenos).

Dr. Strayer informó algo idiosincrásico pero claramente simplificado ensayos de respuesta inmune en las células de bazo obtenidas de VIH-1NL4-3 y SIVmac239 env, GAG y ratones BALB / c inmunizados tat-(por ejemplo, en ensayos de CTL “directo”, se utiliza de forma estable transfectadas, clonado, que expresan el antígeno de histocompatibilidad células diana P815, con una sola célula suspensiones de células no estimuladas / no seleccionados efectoras añadidos directamente a las células antígeno-P815 marcadas con 51Cr). Los datos de su laboratorio muestran lo siguiente: rSV40s expresan estos antígenos de VIH y SIV, y los resultados de inmunogenicidad son en gran parte comparable con estos diferentes insertos (por razones de tiempo, no se mostraron los datos de expresión explícita, aunque se muestran las DC transducidas-nef de VIH), múltiples inyecciones puede aumentar las respuestas, la inmunidad generada puede ser de larga duración (rSVgp120 provocó la memoria CMI> 1 año en comparación con el VIH Env solo), la IL-12 se aceleró CMI, e IL-15 se aceleró el desarrollo de la memoria respuestas CMI, CMI fueron vistos a pesar BALB / c ratones que tienen típicamente débiles respuestas de tipo 1, rSVgp120 provocaron fuertes respuestas de anticuerpos frente a gp120 del VIH por sí solo, inoculaciones repetidas de rSVgag impulsaron anticuerpos anti-gag suero. los datos de anticuerpos en ratones inoculados con multiplican rSV40 HBsAg prestan apoyo a este enfoque (se requieren de 3 a 7 inoculaciones con el mismo vector rSV40 para mostrar estadísticamente diferentes niveles en comparación con los controles a P <0,05) .; El Dr. Strayer acredita adecuadamente sus propios asociados de laboratorio y colaboradores. Strayer laboratorio: Hayley McKee, Sandra Calarota, Rumi Kondo, y Patricia T'sao, Feitelson Lab: Mark y Bill Feitelson Sun, Universidad de Navarra en España: María Vera, Puri Fortes, y Jesús Prieto, theernment. El Dr. William Jacobs, Howard Hughes Medical Institute El Dr. Bill Jacobs presentó en estrategias para generar recombinante micobacterias Las vacunas contra la tuberculosis, la malaria y el VIH. Ventajas de recombinante Mycobacteria Mostró datos considerable sobre por qué cree que una vacuna derivada de Mycobacterium tuberculosis es más seguro y puede proteger mejor que la BCG. Con este fin se ha desarrollado tres cepas mutantes dobles eliminados de MTB atenuada, 2 no replicante y una replicante .; Los mutantes no replicante replicar mutantes Como una prueba de concepto datos con el mc26030 mutante mostró replicación Dr. Jacobs también mostró que la supresión de la NlaA factor anti-apoptóticos, que permite a M. tuberculosis a sobrevivir más tiempo en los macrófagos, puede mejorar la inmunogenicidad de las vacunas atenuadas MTB, mediante la exposición de más antígenos al sistema inmune. Para el VIH demostró que las construcciones con Mycobacterium smegmatis podían expresar Env del VIH como de superficie, secretada, o antígenos intracelulares y también podría ser utilizado como un vector de administración de ADN. Vectores de virus SV40 Los vectores de Mycobacterium Listeria Vectores En el trabajo realizado con la Norma Letvin, los resultados de un primer experimento de ADN impulso de ADN de una sola dosis / / en ratones utilizando una M. smegmatis recombinante VIH-1 gp120 HXBc2 expresando plásmido mostró el primer produjo más respuesta de las células T CD8 que cuando seguido por el impulso. Hubo un efecto dosis-respuesta ligera con 108 UFC ser mejor que 106 UFC. Los resultados in vitro a través de un ensayo ELISPOT mostró que el mismo plásmido provocó una respuesta específica para el VIH de células T CD8 que era 27 veces mejor que el vector vacío. En colaboración con el grupo de Duke recombinante expresando M. smegmatis Grupo M consenso (con6) sobres gp120 y fueron compuestos gp140CF. Estos se utilizaron para cebar (2x dosis de 108 o 109 UFC) por un impulso de proteínas Env con6 rgp140CF recombinante (50 ug). La respuesta de anticuerpos anti-gp140 del VIH fue estadísticamente significativa (p <0,05) en comparación con M. smegmatis plásmido vacío cebado / rgp140CF 50ug impulso de proteínas y el impulso de proteínas sin primer solo. El Dr. Jacobs también describió su trabajo vacuna contra la malaria con BCG recombinante que expresa la proteína PfMSP1-19 de Plasmodium falciparum. ratones Balb / c inmunizados con rBCG mostraron respuestas de anticuerpos y de células T a PfMSP1-19. El Dr. Jacobs cree que las vacunas recombinantes de micobacterias pueden ofrecer triple protección contra el VIH, la malaria y la tuberculosis. Dr. Elizabeth Hohmann, Hospital General de Massachusetts Pequeños estudios clínicos exploratorios pueden proporcionar la seguridad y la inmunogenicidad de datos que ayudará a desarrollo clínico directa de vectores bacterianos tales como L. monocytogenes. Existen varias ventajas al uso de Listeria como un vector: 1) la protección está mediada por células T CD8 + restringida de clase I del MHC en ratones, 2) Se toma por tanto los macrófagos y las células dendríticas, 3) puede ser eficaz tanto para la profiláctica y aplicaciones terapéuticas, 4) no contiene LPS, 5) la exposición anterior pueden no ser un problema para las vacunas, y 6) Listeria sólo en raras ocasiones causa la enfermedad a pesar de que está presente en los alimentos y el agua. Limitaciones para el uso de Listeria incluyen: 1) puede causar bacteriemia e infección del SNC, 2) las mujeres embarazadas están en riesgo de aborto, 3) pacientes con VIH están en riesgo de infección, 4) la biología humana, la excreción y la inmunología no se conocen bien. Para los estudios en humanos la vía oral se puede usar para inducir la inmunidad de la mucosa. La seroconversión de IgG e IgA se ve generalmente. Las respuestas inmunes se pueden medir también por ELISPOT. La cepa de la vacuna mutante Listeria delta-acta / delta-InlB infecta a los fagocitos, pero no que no son fagocitos. Se elimina rápidamente del hígado y es menos tóxico. Ellos han hecho un codón optimizado Gag del VIH para insertar Listeria y están trabajando para hacer una vacuna atenuada muerta más, pero metabólicamente activa. En resumen, esto no es un organismo muy persistente, hay buenas estrategias de atenuación disponibles, y son posibles los estudios en humanos. El Dr. Stephen Udem, Farmacéuticos Wyeth Vesicular virus de la estomatitis (VSV) es una envuelta, ARN de cadena negativa, la replicación del virus lítico rápidamente que es un patógeno menor del ganado y que ocasionalmente puede causar infecciones generalmente asintomáticas de los seres humanos. La infección con estos virus se limita a las membranas mucosas orales y de las vías respiratorias. El virus codifica proteínas (5 nucleocápside, fosfoproteína subunidad de la polimerasa, matriz, glicoproteína G de proteínas, y la proteína L de la polimerasa); este sencillo genoma puede ser manipulado fácilmente para introducir genes extraños, que se expresan con firmeza, y para mezclar el orden gen que produce la atenuación; atenuación también se puede producir por diversas deleciones de genes y las mutaciones sensibles a la temperatura. Incluso los virus atenuados parecen inducir fuertes respuestas inmunes (de la mucosa, así como respuestas sistémicas) a ambos antígenos virales y insertados; y hay poca inmunidad preexistente en la población humana. El virus crece de manera eficiente en líneas celulares continuas y el genoma de ARN no se recombina ni integrarse en el genoma del huésped. Todas estas propiedades hacen de este virus un buen candidato para un vector de vacuna. Con respecto al tema de la reunión (persistente inmunidad vector impulsada) se afirmó que, si bien VSV induce infección persistente en los insectos y algunos virus mutantes pueden inducir infección persistente de células de mamífero en cultivo, no hay evidencia de la persistencia del virus de tipo salvaje en color natural anfitriones (ganado vacuno, cerdos, caballos), ni existe evidencia de la persistencia de VSV en peso o atenuado en ratones, hurones, o PNS tras inoculaciones de dosis altas. Sin embargo, un virus de ARN de cadena negativa similares, el sarampión, puede causar infecciones persistentes raros de los seres humanos (estos tienen graves consecuencias debido a la naturaleza neurotrópico del virus del sarampión); esta persistencia parece ser mayor en los animales experimentales por mutaciones que reducen la producción de partículas de virus infecciosas (incluyendo mutaciones en el gen de la matriz sarampión que es análoga a la matriz de genes VSV o las proteínas F y H que tienen alguna analogía a la proteína VSV G) . Por lo tanto, puede ser posible crear vectores de VSV persistentes mediante la mutación de las proteínas M o G. Tales virus defectuosos pueden ser fácilmente propagados por complementación en una línea celular de empaquetamiento. Las ventajas potenciales de las vacunas vectorizadas VSV persistentes incluyen: larga duración de la respuesta inmune y la seguridad de ninguna integración del vector. Sin embargo, no está claro si la exposición persistente a los antígenos del vector y de inserción se inducen las respuestas inmunes más apropiados, así como si la infección persistente puede controlarse limitando la duración y la difusión, o lo que serán las consecuencias a largo plazo de la infección persistente VSV. El Dr. Haynes se refiere al grupo a una carta (Anexo 1) que resume 6 principales características de cada uno de los 12 vectores tratados en esta reunión e indicando las deficiencias actuales en el conocimiento. Las características fueron las siguientes: proporcionar una respuesta inmunitaria persistente; afectados por inmunidad preexistente; adecuado como una vacuna de primera; adecuado como un impulso; proporcionar inmunidad de la mucosa de la inmunización de la mucosa; y proporcionar inmunidad de la mucosa de la inmunización sistémica. Los miembros del grupo revisaron los términos y respondieron "sí", "no" o "desconocido" para cada uno. En general, el gráfico revela un gran número de incógnitas, lo que indica la necesidad de investigación en muchas áreas. Teniendo en cuenta la cartera de vectores actualmente reciben ayudas de DAIDS, el grupo de trabajo recomienda que considere la posibilidad de DAIDS apoyo de sistemas de vectores prometedoras que actualmente no están recibiendo el apoyo DAIDS sustanciales ', incluyendo rAAV y vectores de adenovirus competentes para la replicación. El Grupo de Trabajo también estaba interesado en las actualizaciones en otros sistemas de vectores prometedores que no fueron presentados en el taller, incluyendo virus de la poliomielitis y el sarampión vectores del virus de la audición. Virus de la estomatitis vesicular Discusión y recomendaciones del taller

los niños y la enfermedad renal

Los niños y la enfermedad renal

¿Qué hacen los riñones?

La comprensión de la TFG; Comprensión albúmina en la orina

Algunas enfermedades y afecciones ponen a los niños en riesgo de enfermedad renal. Al igual que para los adultos, un análisis de orina se utiliza para detectar enfermedades del riñón se acaben los síntomas aparecen correos. Más información sobre los factores de riesgo, análisis de orina, y el tratamiento de la enfermedad renal más adelante.

Su hijo tiene dos riñones. Su tarea principal es filtrar los desechos y el exceso de agua de la sangre. Desechos y el agua pasan a través de los riñones y salen del cuerpo en forma de orina. Los riñones también producen hormonas que ayudan al cuerpo a producir sangre y mantener los huesos fuertes

Infecciones u otros problemas de salud pueden causar enfermedad renal. Cuando un niño tiene enfermedad renal, los riñones no pueden funcionar normalmente. Esto puede conducir a la hipertensión arterial o una acumulación nociva de desechos en el cuerpo.

¿Qué es la enfermedad renal?

Un análisis de orina puede ser utilizado para detectar enfermedades del riñón si su hijo está en riesgo. La prueba es importante porque la enfermedad renal temprana con frecuencia no presenta síntomas. Su hijo va a orinar en una taza, y la muestra se pondrá a prueba para la enfermedad renal.

Los controles de las pruebas de orina para la albúmina. La albúmina es una proteína en la sangre que es demasiado grande para pasar a través de los riñones sanos. Si los riñones de su hijo están dañados, pequeñas cantidades de albúmina pueden pasar a la orina a través de los riñones. En general, cuanto más albúmina hay en la orina, los más dañados los riñones son.

tiene sobrepeso; tiene dolor en la parte trasera, lateral o inferior del vientre; se queja de ardor o dolor al orinar, tiene cambios en la orina, o con frecuencia moja su ropa interior; tiene fiebre de origen desconocido; tiene hinchazón en los pies, los tobillos o las piernas; despierta y con los párpados hinchados; se deshidrata a menudo; tiene un familiar con enfermedad renal

Un nivel de albúmina en la orina con alto puede significar que el niño tiene enfermedad renal. Su médico puede hacer otras pruebas para la enfermedad renal, incluyendo un análisis de sangre, que verifica qué tan bien los riñones están filtrando.

La enfermedad renal tiene muchas causas posibles. El primer paso es aprender la causa de la enfermedad renal. Medicamentos y otros tratamientos por lo general no pueden deshacer el daño que se ha hecho, pero pueden ayudar a prevenir más daño. Su proveedor le puede pedir que lleve a su hijo a un nefrólogo pediátrico – un médico que trata a los niños con enfermedad renal.

Su hijo puede estar en riesgo de enfermedad renal si él o ella

SGA (pequeño para la edad gestacional) o nacidos prematuros; un trastorno del crecimiento; diabetes; alta presion sanguinea; raquitismo (huesos blandos causadas por la escasez de vitamina D); otras condiciones que se ejecutan en las familias, tales como la enfermedad poliquística renal, síndrome de Alport, o enfermedad del corazón; se deshidrata a menudo; tiene un familiar con enfermedad renal

Otras condiciones que pueden poner a su hijo en mayor riesgo de enfermedad renal incluyen

Para obtener más información sobre la enfermedad renal en los niños llamar al Enfermedades Urológicas Information Clearinghouse peaje Nacional del Riñón y libre en 1-800-891-5390 o visite las Enfermedades del Riñón A-Z Lista de temas.

El Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales bierno) y otros componentes del Go- theernment) conducta y apoyar la investigación de muchas enfermedades y condiciones.

¿Cuáles son, y son adecuados para usted ?; son parte de la investigación clínica y en el corazón de todos los avances médicos. buscar nuevas formas de prevenir, detectar o tratar la enfermedad. Los investigadores también utilizan para mirar a otros aspectos de la atención, tales como la mejora de la calidad de vida de las personas con enfermedades crónicas. Averiguar si son adecuados para usted.

Lo que están abiertos ?; que están abiertos y están reclutando se puede ver en www.ClinicalTrials.

¿Cómo puedo saber si mi hijo tiene una enfermedad renal?

¿Cómo es la prueba de orina para?

¿Qué significa la albúmina alto en la orina?

¿Se puede tratar la enfermedad renal?

¿Cómo sé si mi hijo está en riesgo de enfermedad renal?

La anemia en la enfermedad renal crónica

La anemia en la enfermedad renal crónica

¿Qué es la anemia?

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Muchas organizaciones brindan apoyo a los pacientes y profesionales de la medicina. Ver la lista completa de riñón y los organismos de las Enfermedades Urológicas. (PDF, 345 KB)

La anemia es una condición en la cual el cuerpo tiene menos glóbulos rojos de lo normal. Los glóbulos rojos transportan oxígeno a los tejidos y órganos en todo el cuerpo y que puedan usar la energía de los alimentos. En la anemia, los glóbulos rojos transportan oxígeno a menos tejidos y órganos, especialmente el corazón y el cerebro y los tejidos y órganos no pueden funcionar tan bien como deberían.

La anemia se produce comúnmente en personas con enfermedad renal crónica (ERC) -la pérdida permanente, parcial de la función renal. La anemia puede empezar a desarrollarse en las primeras etapas de la enfermedad renal crónica, cuando alguien tiene de 20 a 50 por ciento de la función renal normal. La anemia tiende a empeorar a medida que progresa la ERC. La mayoría de las personas que tienen pérdida total de la función renal o insuficiencia renal, tienen anemia. 1 Una persona tiene insuficiencia renal cuando él o ella necesita un trasplante de riñón o diálisis para vivir. Las dos formas de diálisis incluyen hemodiálisis y diálisis peritoneal. La hemodiálisis utiliza una máquina para hacer circular la sangre de una persona a través de un filtro de fuera del cuerpo. La diálisis peritoneal utiliza el revestimiento del abdomen para filtrar la sangre en el interior del cuerpo.

¿Cómo es la anemia relacionada con la enfermedad renal crónica?

hierro; vitamina B12; ácido fólico

Los riñones son dos órganos en forma de frijol, cada uno del tamaño de un puño. Se encuentran justo debajo de la caja torácica, una a cada lado de la columna vertebral. Cada día, los riñones filtran aproximadamente 120 a 150 litros de sangre para producir alrededor de 1 a 2 litros de orina.

otros problemas con la médula ósea; problemas tales inflamatorias como la artritis, lupus, o enfermedad inflamatoria del intestino en que el sistema inmunológico del cuerpo ataca a las células y órganos del propio cuerpo; infecciones crónicas tales como úlceras diabéticas; desnutrición

Los riñones sanos producen una hormona llamada eritropoyetina (EPO). Una hormona es una sustancia química producida por el cuerpo y liberada en la sangre para ayudar a desencadenar o regular las funciones del cuerpo en particular. EPO solicita la médula ósea para producir células rojas de la sangre, que luego se transportan oxígeno por todo el cuerpo.

Cuando los riñones están enfermos o dañados, que no producen suficiente EPO. Como resultado, la médula ósea produce menos glóbulos rojos, causando anemia. Cuando la sangre tiene menos glóbulos rojos, que priva al cuerpo del oxígeno que necesita.

debilidad; fatiga o cansancio; dolores de cabeza; problemas de concentración; palidez; mareo; dificultad para respirar o falta de aliento; Dolor de pecho

Otras causas comunes de la anemia en pacientes con enfermedad renal incluyen pérdida de sangre por hemodiálisis y los bajos niveles de los siguientes nutrientes que se encuentran en los alimentos

un latido irregular del corazón o un latido cardíaco más rápido, especialmente al hacer ejercicio .; la ampliación perjudiciales de los músculos en el corazón .; insuficiencia cardíaca, lo que no significa que el corazón deja de funcionar repentinamente. En su lugar, la insuficiencia cardíaca es una condición de larga duración en la que el corazón no puede bombear suficiente sangre para satisfacer las necesidades del cuerpo.

Estos nutrientes son necesarios para las células rojas de la sangre para producir hemoglobina, la principal proteína que transporta el oxígeno en las células rojas de la sangre.

Si tratamientos para la anemia relacionada con el riñón no ayudan, el médico buscará otras causas de anemia, incluyendo

Los riñones sanos producen una hormona llamada EPO. EPO solicita la médula ósea para producir células rojas de la sangre, que luego se transportan oxígeno por todo el cuerpo. Cuando los riñones están enfermos o dañados, que no producen suficiente EPO. Como resultado, la médula ósea produce menos glóbulos rojos, causando anemia.

¿Cuáles son los riñones y qué es lo que hacen?

Los signos y síntomas de la anemia en una persona con enfermedad renal crónica pueden incluir

Cualquier persona que tiene dificultad para respirar o con falta de aire deben buscar atención médica inmediata. Cualquier persona que tiene dolor en el pecho debe llamar al 911.

Los problemas del corazón son una complicación de la anemia y pueden incluir

Un proveedor de atención de la salud diagnósticos basados ​​en la anemia

Tomar la historia clínica es una de las primeras cosas que un médico puede hacer para diagnosticar la anemia. Él o ella usualmente preguntar acerca de los síntomas del paciente.

Un examen físico puede ayudar a diagnosticar la anemia. Durante un examen físico, un médico por lo general examina el cuerpo de un paciente, incluyendo la comprobación de cambios en el color de la piel.

Para diagnosticar la anemia, un médico puede ordenar un recuento sanguíneo completo, que mide el tipo y el número de células de la sangre en el cuerpo. Un análisis de sangre implica extraer sangre de un paciente en el consultorio de un médico o un centro comercial. Un proveedor de atención médica controlará cuidadosamente la cantidad de hemoglobina en la sangre del paciente, una de las mediciones en un hemograma completo.

La Enfermedad renal: Mejora Global Outcomes anemia Grupo de Trabajo recomienda que los proveedores de cuidado de la salud a diagnosticar la anemia en los hombres mayores de 15 años de edad cuando su hemoglobina cae por debajo de 13 gramos por decilitro (g / dl) y en las mujeres mayores de 15 años cuando cae por debajo de 12 g / dl. 2 Si alguien ha perdido al menos la mitad de la función renal normal y tiene niveles bajos de hemoglobina, la causa de la anemia se puede disminuir la producción de EPO.

otros dos análisis de sangre los niveles de hierro ayudan a medir

Además de los análisis de sangre, el médico puede ordenar otras pruebas, como las pruebas para la pérdida de sangre en las heces, para buscar otras causas de anemia.

¿Qué causa la anemia en la enfermedad renal crónica?

un historial médico; un examen físico; análisis de sangre

El nivel de ferritina ayuda a evaluar la cantidad de hierro almacenado en el cuerpo. Una puntuación de ferritina por debajo de 200 nanogramos (ng) por litro puede significar que una persona tiene deficiencia de hierro que requiere tratamiento. 2; La puntuación de saturación de transferrina indica la cantidad de hierro disponible para producir glóbulos rojos. Una puntuación de saturación de transferrina por debajo del 30 por ciento también puede significar niveles bajos de hierro que requieren tratamiento. 2

hierro; vitamina B12; ácido fólico

Los métodos de tratamiento para la insuficiencia renal: Hemodiálisis; Los métodos de tratamiento para la insuficiencia renal La diálisis peritoneal;: Los métodos de tratamiento para la insuficiencia renal: El trasplante de riñón; Insuficiencia renal: Coma bien para sentirse bien el tratamiento de hemodiálisis

Insuficiencia renal: ¿Qué esperar; El acceso vascular para hemodiálisis; Los métodos de tratamiento para la insuficiencia renal: Hemodiálisis; La hemodiálisis La dosis y la adecuación; La diálisis peritoneal La dosis y la adecuación; Amiloidosis y la enfermedad renal; La anemia en la enfermedad renal crónica; Enfermedad Renal Crónica-mineral y trastorno óseo; Ayuda Financiera para el Tratamiento de la Insuficiencia Renal

Dependiendo de la causa, un proveedor de cuidado de la salud trata la anemia con uno o más de los siguientes tratamientos

¿Cuáles son los signos y síntomas de la anemia en una persona con enfermedad renal crónica?

El primer paso en el tratamiento de la anemia es elevar los niveles bajos de hierro. Las pastillas de hierro pueden ayudar a mejorar los niveles de hierro y hemoglobina. Sin embargo, para los pacientes en hemodiálisis, muchos estudios muestran píldoras no funcionan tan bien como el hierro administrado por vía intravenosa. 2

Si las pruebas de sangre indican enfermedad renal como la causa más probable de la anemia, el tratamiento puede incluir inyecciones de una forma de ingeniería genética de la EPO. Un proveedor de atención médica, a menudo una enfermera, inyecta al paciente con EPO por vía subcutánea, o debajo de la piel, según sea necesario. Algunos pacientes aprenden cómo inyectar la OEP sí mismos. Los pacientes en hemodiálisis pueden recibir EPO por vía intravenosa durante la hemodiálisis.

Los estudios han demostrado el uso de EPO aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares, como infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, en las personas con enfermedad renal crónica. El médico examinará cuidadosamente la historia médica del paciente y determinar si la EPO es el mejor tratamiento para la anemia del paciente. Los expertos recomiendan el uso de la dosis más baja de EPO que reducirá la necesidad de transfusiones de glóbulos rojos. Además, los profesionales de la salud deben considerar el uso de EPO sólo cuando el nivel de hemoglobina de un paciente es inferior a 10 g / dl. Los proveedores de salud no deben usar la EPO para mantener el nivel de hemoglobina del paciente por encima de 11,5 g / dl. 2 Los pacientes que reciben EPO debe hacerse análisis de sangre regulares para controlar su hemoglobina por lo que el médico puede ajustar la dosis de EPO cuando el nivel es demasiado alto o demasiado bajo. 2 Los proveedores de salud deben hablar sobre los beneficios y riesgos de la EPO con sus pacientes.

Muchas personas con enfermedad renal necesitan suplementos de hierro y EPO para aumentar su recuento de glóbulos rojos a un nivel que permita reducir la necesidad de transfusiones de glóbulos rojos. En algunas personas, los suplementos de hierro y EPO mejorarán los síntomas de la anemia.

Si la hemoglobina de un paciente cae demasiado bajo, un médico puede prescribir una transfusión de glóbulos rojos. La transfusión de glóbulos rojos en la vena del paciente aumenta el porcentaje de la sangre del paciente que consiste en las células rojas de la sangre, el aumento de la cantidad de oxígeno disponible para el cuerpo.

Un médico puede sugerir la vitamina B12 y ácido fólico para algunas personas con enfermedad renal crónica y anemia. El uso de suplementos vitamínicos pueden tratar los niveles bajos de vitamina B12 o ácido fólico y ayudar a tratar la anemia. Para ayudar a asegurar una atención coordinada y segura, las personas deben discutir el uso de prácticas médicas complementarias y alternativas, incluyendo el uso de suplementos dietéticos, con su proveedor de cuidados de la salud.

Más información acerca de la vitamina B12 y ácido fólico en el sitio web MedlinePlus en www.nlmernment / medlineplus. Leer más sobre la medicina complementaria y alternativa en www.nccamernment.

¿Cuáles son las complicaciones de la anemia en una persona con enfermedad renal crónica?

¿Cómo es la anemia en la enfermedad renal crónica diagnosticada?

Un médico puede aconsejar a las personas con enfermedad renal que tienen anemia causada por el hierro, vitamina B12 o deficiencias de ácido fólico para incluir fuentes de estos nutrientes en sus dietas. Algunos de estos alimentos son ricos en sodio o fósforo, que las personas con enfermedad renal crónica deben limitar en su dieta. Antes de hacer cualquier cambio dietético, las personas con enfermedad renal crónica deben hablar con su proveedor de atención médica o con un dietista que se especialice en ayudar a las personas con enfermedad renal. Un dietista puede ayudar a una persona plan de comidas saludables.

Leer más sobre la nutrición para las personas con enfermedad renal crónica en la página web del Programa de Educación Nacional de Enfermedades del Riñón.

¿Cómo es la anemia en la enfermedad renal crónica tratados?

La siguiente tabla ilustra algunas buenas fuentes dietéticas de hierro, vitamina B12 y ácido fólico.

Comer, dieta y la nutrición

El Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales bierno) y otros componentes del Go- theernment) conducta y apoyar la investigación de muchas enfermedades y condiciones.

¿Cuáles son, y son adecuados para usted ?; son parte de la investigación clínica y en el corazón de todos los avances médicos. buscar nuevas formas de prevenir, detectar o tratar la enfermedad. Los investigadores también utilizan para mirar a otros aspectos de la atención, tales como la mejora de la calidad de vida de las personas con enfermedades crónicas. Averiguar si son adecuados para usted.

Lo que están abiertos ?; que están abiertos y están reclutando se puede ver en www.ClinicalTrials.

Esta información puede incluir contenido acerca de los medicamentos y, cuando se toma según las indicaciones, las condiciones que tratan. Durante la preparación de este contenido se incluyó la información más actualizada disponible. Para actualizaciones o si tiene preguntas sobre cualquier medicamento, póngase en contacto con el al 1-888-INFOernment (1-888-463-6332) gratuito o visite wwwernment Alimentos y Medicamentos de EE.UU. Administración. Consulte a su proveedor de atención médica para obtener más información.

Puntos para recordar

Acerca de la Insuficiencia Renal Series

Usted y su médico trabajarán juntos para elegir el tratamiento más adecuado para usted. Las publicaciones de theernment Insuficiencia renal serie pueden ayudarle a aprender acerca de los problemas específicos que se enfrentará.

folletos

Hojas informativas

Aprender todo lo que pueda acerca de su tratamiento le ayudará a hacer un miembro importante de su equipo de atención de la salud.

Theernment quiere agradecer; John C. Stivelman, M. D., Escuela de Medicina, Kerri Cavanaugh, M. D., M.H.S., Universidad de Vanderbilt Universidad de Emory

de julio de 2014

Vacuna contra el SIDA reunión del subcomité de investigación

Resumen de la reunión

palabras de apertura

La vacuna contra el Subcomité de Investigación del SIDA (AVRS De) se reunió en sesión pública los días 22-23 de mayo de 2007, en la Sala 2C-13 a 10401 Fernwood Drive, Bethesda, MD.

miembros RAV presentan: Eric Hunter (silla), James Bradac (secretario ejecutivo), Jay Berzofsky (oficio), Larry Corey, Susan Buchbinder, Kevin Fisher, Barton Haynes (oficio), Paul Johnson, Jeffrey Lifson, Margaret Liu, Juliana McElrath, Timothy Mastro (oficio), Bonnie Mathieson (oficio), Nelson Michael (de oficio), Gary Nabel (oficio), Louis Picker, Jerald Sadoff, Ian Wilson. Los miembros no presentan: Nina Russell.

Informe Anual CHAVI

el personal Otherernment participantes

Investigación de Vacunas de la DAIDS VIH y el Programa de Diseño (HIVRAD)

altavoces

El Dr. Hunter bienvenida a los participantes y presentó tres nuevos miembros de la Subcomisión: Kevin Fisher, Jeffrey Lifson y Louis Selector. Se pidió a otros participantes que se presenten (véase la lista adjunta).

Stuart Shapiro, Oficial de Programa, CHAVI, describe CHAVI como contribución del Programa de Vacunación del Global Vacuna contra el VIH. CHAVI intenta hacer frente a las grandes cuestiones pendientes que utilizan grandes cohortes, ensayos de alto rendimiento y grandes bases de datos. CHAVI no compite con R01 y P01 subvenciones sino que los complementa.

Bart Haynes, director, CHAVI, informó que CHAVI es ahora al final del año 2 con 94 investigadores en 51 sitios, incluyendo 13 sitios clínicos, y un centro de datos centralizado en la Universidad de Washington. Hay 12 protocolos actualmente en curso, centrándose en las correlaciones de la inmunidad en cuatro poblaciones

CHAVI actualmente se centra en cinco preguntas críticas

David Goldstein explicó que hay unos 10 millones de variantes comunes en el genoma humano, la mayoría de ellos polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), y algunos de estos SNPs contribuyen a la variabilidad considerable en el control viral que tiene importantes consecuencias para el resultado de la infección por VIH (progresores rápidos y pacientes normales, progresores lentos, y los “controladores de élite” que rara vez progresan a sida en toda regla). CHAVI está llevando a cabo estudios de asociación de todo el genoma para identificar las variantes genéticas asociadas con estos fenotipos. Genotipado de más de 550.000 SNPs ha identificado dos SNPs con impacto de todo el genoma en consigna viral, a saber, HLA P5 complejo (HCP5) y la región HLA-C 5-prime. El primero está relacionado con HLA-B5701, que tiene una relación conocida con la restricción de VIH, y el último afecta a HLA-C ARNm de los niveles de expresión; tanto proporcionar un mejor control de la replicación del VIH. análisis de la progresión ha confirmado que estos SNPs tienen un efecto significativo en el tiempo para un recuento de CD4 por debajo de 350. Otros análisis sugieren que estos dos SNPs pueden explicar hasta un 15 por ciento de la variación en valor de consigna viral.

En respuesta a las preguntas, Goldstein agregó que se necesita una gran cohorte – cerca de 2.000 muestras – para identificar los SNP de interés. La cohorte de los ensayos de vacunas de Merck es aproximadamente 5.000, y podría ser deseable usar muestras de ensayo que para este análisis. CHAVI está desarrollando un chip diferente para estudiar las variaciones en las poblaciones de los países en vías de desarrollo. Dentro de los 18 meses, los investigadores esperan identificar SNPs adicionales que explican hasta el 50 por ciento de diferencia en el valor de consigna.

Joseph Sodroski describió los esfuerzos de CHAVI para encontrar epítopos de proteínas de superficie que se exponen y conservan, y por lo tanto los objetivos actuales para NAbs. El VIH ha evolucionado variable bucles y otras características que minimicen el impacto de Abs, la mayoría de los cuales son neutralizantes débilmente. Sin embargo, el b12 Ab se potentemente neutralizar y requiere poco cambio de entropía para unirse al sitio de unión de CD4 en gp120 viral. El sitio de unión B12 también está bien conservado en diferentes cepas de VIHS y el VIH. Los experimentos también han demostrado que b12 reconoce múltiples conformaciones de VIH-1 gp120, la fijación de ellos en una forma más estable que es más fácilmente reconocida y unida por otras BSA. Los esfuerzos futuros van a buscar estructuras similares de la superficie gp41-interactiva de gp120, así como las respuestas en términos generales NAb en el suero de los individuos VIH + seleccionados.

En respuesta a las preguntas, Sodroski dijo que los investigadores habían observado variaciones en el epítopo B12, en lugar de las regiones circundantes que alteran el acceso al sitio de unión. Estuvo de acuerdo en que sería valioso para centrarse más bien en la estructura del virus de transmisión, lo que probablemente será el objetivo de una vacuna eficaz.

Bart Haynes describió los esfuerzos para estudiar las respuestas de Ab en las primeras etapas de la infección por VIH aguda (IAH). Investigaciones recientes han demostrado que la transmisión del virus ocurre 12-21 días antes viral de aceleración y hasta 20 semanas antes de la aparición de NAbs autólogas. De ahí la necesidad de estudiar los Abs, tanto neutralizantes y no neutralizantes, que aparecen poco después viral de aceleración. A diferencia de otras enfermedades virales, sin embargo, las respuestas al VIH Ab se retrasan, y los investigadores sospechan que los eventos pueden regular las respuestas virológicas Ab-Env específica. El cambio de clase es una de las posibilidades – IgG, IgM e IgA todos se levantan al mismo tiempo (un fenómeno inverosímil), pero IgM e IgA tanto se caen, y ninguna de estas primeras respuestas Ab es protectora.

Los investigadores actualmente carecen de las células que se ven en estos eventos, pero tendrán las muestras que necesitan de CHAVI001. Su hipótesis actual es que el VIH induce una apoptosis masiva antes y durante viral de aceleración, y que las micropartículas de plasma (fragmentos de células CD3 y T apoptóticas) tienen un efecto supresor sobre la generación de Ab, amplificando de esta manera la cascada apoptótica. Para contrarrestar este efecto, lo que se necesita es una respuesta de células B que viene en horas o días, ya sea a partir de células B de la zona innatas o marginales, que serán capaces de prevenir o limitar la apoptosis masiva que conduce a la inmunosupresión. Los estudios actuales están diseñados para aislar los complejos inmunológicos con el fin de determinar el repertorio inmune, y para generar células B poliespecíficos.

En respuesta a las preguntas, Haynes dijo que el momento de la infección real es desconocida, pero parece seguir la transmisión en un 11 a 28 días. Los macacos se desarrollan infección más rápidamente que los seres humanos, sino que también reciben una innoculus mucho más grande. La evidencia sugiere que la necesidad de NAbs es sistémico, no en los tejidos locales, pero aún queda mucho por aprender acerca de la historia natural del VIH y la biología de la respuesta de la mucosa. Por ejemplo, hay una diferencia entre “la apoptosis cebado” y “la apoptosis patógena”?

George Shaw observó que la transmisión del VIH es un proceso ineficiente que es difícil o imposible de estudiar directamente. La alternativa es estudiar Env o todo el proteoma en un gran número de pacientes durante los 14 a 28 días entre la transmisión y el despegue viral. Un estudio de 103 pacientes con IAH de clado B, 50 de ellos Fase 1 o 2, produjo 2.590 muestras para secuenciación mediante el análisis del genoma individual. Los resultados mostraron una mayoría de las secuencias difieren por cero, uno o en la mayoría de los SNP; la mayoría de los pacientes (77 de 93) mostraron una sola cepa, pero unos pocos (19) mostraron dos cepas y algunos (13) mostraron cepas recombinantes. Los investigadores deducen de ello que, sorprendentemente, la Env viral es idéntico al virus que se transmite durante 14 a 42 días después de la transmisión, que la Env transmitida seguirá siendo un objetivo efectivo en el momento de pico de viremia, y que (por extensión) el consenso secuencia en el pico de viremia será idéntico al virus transmitido. Un análisis posterior mostró que el virus de transmisión protege V3 pero muestra R5, lo que hace R5 un objetivo vacuna lógico.

En respuesta a las preguntas, Shaw añadió que el 80 por ciento de las infecciones clínicas, la fuente es una sola partícula viral. Las recombinaciones observados se produjeron en el huésped, no en el donante – a pesar de la innoculus se mezcla fenotípicamente, la infección en sí es un evento raro (del orden de uno en 104 o 105) y se lleva a cabo por uno o como máximo dos viriones, después de lo cual hay poco o nada de la deriva genética. No hay dos anfitriones tendrán secuencias virales idénticos, sin embargo, puesto que ellos han sido infectados por diferentes viriones. la replicación del VIH es de 4 o 5 días. Sería útil para replicar este estudio con VIHS. Es difícil sacar conclusiones más amplias porque los investigadores no tenían los datos personales (tales como los comportamientos de riesgo) y, a menudo no sabían el sexo del paciente del cual se tomaron las muestras.

Bette Korber informó en un intento relacionada para identificar el ancestro común más reciente (MRCA) de los fenotipos de virus en 102 pacientes de clado B. primeros IAH Aquí de nuevo, 79 de 102 pacientes fueron homogéneos, con poco o nada de diversidad genética a los 17 días de la transmisión , pero los pacientes más heterogéneos mostraron picos a menos de 10 y mayor de 100 diferencias de pares de bases – una diversidad que se explica mejor por más de un virus de transmisión. De hecho, la gran diversidad de las muestras hypermutated sugiere que recibieron un “bolo de heterogeneidad” y los hace dignos de estudio adicional (hay mucho más heterogeneidad en los casos agudos de VIH). soluciones de modelado de los superordenadores Los Alamos producidos árboles filogenéticos basados ​​en firmas, con el análisis del genoma completo para reducir el ruido y falsos positivos y negativos. Los “más fuertes” péptidos señal estaban en las posiciones 18 y 29, con otras firmas dispersas. Se necesita una validación adicional para un segundo conjunto de datos, y hay planes para replicar este estudio con muestras clado C con el fin de estudiar la evolución del VIH.

Andrew McMichael informó sobre los estudios CHAVI de las respuestas de células T específicas del VIH usando ensayos que proporcionan una mayor sensibilidad a la vez que mantiene la especificidad. Estudios previos dejaron incertidumbre en cuanto al nivel de exposición; este estudio incluyó cuestionarios de comportamiento. Los ensayos serológicos para respuestas de citoquinas revelaron que el IFN-alfa y los niveles de IL15 levantan temprano, mientras que TNF-alfa, IL18 e IL10 eleve después. respuestas de células T a VIH son bastante diferentes de los de otras infecciones virales en los seres humanos. Las células dendríticas se activan en las primeras etapas de la infección, mientras que las células asesinas naturales (NK) se activan sobre un mes después del pico viremia y 2 meses después de la infección. El trabajo se concentrará ahora en las respuestas al virus de transmisión, hacia atrás desde la infección crónica con el IAH. Los resultados hasta ahora han mostrado que la respuesta inicial de células T CD8 es del todo, lo que amplía considerablemente entre 1 mes y el mes 6. HLA-C juega un papel clave en la respuesta temprana, pero las respuestas de células T CD4 + están ausentes. Los investigadores ahora van a repetir el estudio con muestras de CHAVI001, con el objetivo de identificar qué tipo de respuesta de células T conduce a la protección.

En respuesta a las preguntas, McMichael añadió que la calidad de la muestra es más de un problema con la citometría de flujo, lo que produce mejores resultados con muestras frescas. CHAVI sitios clínicos tratan de congelar las muestras dentro de 3 o 4 horas, y el control de calidad ha demostrado que el 90 por ciento de ellos son viables en la descongelación. En general, el perfil en meses 1 se enriquece en el mes 6, pero ninguno de los componentes desaparece; Los investigadores están explorando en sentido longitudinal para buscar escape viral.

Norma Letvin examinó los resultados de varios estudios en animales llevados a cabo en los últimos meses, el estudio de la infección normales, la sobreinfección y la vacuna viva atenuada para SIV en primates no humanos (NHP). Los estudios preliminares de la función de NK, las células T CD8 + y las células B en el control de la infección natural revelaron que CD8 + se pierden debido a la pérdida de las células diana en el tracto gastrointestinal, y que CD8 + agotamiento aumentaron tanto la carga máxima durante la viremia y la posterior viral consigna, con consecuencias negativas para la supervivencia. Esto apunta a la importancia vital de las células T CD8 + en el control de SIV. la depleción de células NK, por otra parte, no tiene ningún efecto sobre la carga viral pico o punto de ajuste viral, y la depleción de células B no tiene ningún efecto sobre la carga viral, a pesar de que hace bajar el título de Ab. Los investigadores sospechan que algunos respuesta ya existente puede tener un efecto protector en el IAH.

Utilizando un modelo de superinfección NHP (infectar a un paciente con VIH + con una segunda cepa del VIH), los investigadores probaron la hipótesis de que la infección anterior proporciona protección al menos parcial contra una exposición posterior. monos SIV + fueron desafiados con heteróloga SIV en seis exposiciones semanales; en 12 de los 14 casos, el animal infectado previamente contenía retos adicionales, y 2 animales les resistía por completo. La carga viral aumentó en un 50 a 100 por ciento, en comparación con un aumento de siete veces en la primera infección, y no hubo correlación con CD4 +, citoquinas o factores virológicos. Los mismos animales que se resistían a infecciones adicionales también habían contenido la infección primaria. Gran parte de los mismos resultados se obtuvieron con la vacuna viva atenuada – exposición posterior estaba contenida, produciendo un pico viral más baja y el punto de ajuste, pero no había esterilización. Esto puede ser un modelo útil para el estudio de las correlaciones de inmunidad.

Norma Letvin volvió a discutir la diversidad de genes de tipo salvaje Env, que tiene graves implicaciones para la estrategia de desarrollo de vacunas VRC multiclade. El enfoque de genes centralizado subsume gran parte de esta diversidad mediante el uso de una secuencia de consenso que disminuye la “distancia” a cualquier virus contemporánea. En teoría, su consenso “Grupo M” – que incluye conserva funcional, antigénica y epítopos neutralizantes – debería reconocer más variantes e inducir más que cualquier NAbs un solo clado Ag. Para probar este concepto, se inyectaron tres grupos de NHPs con el tratamiento simulado, específico (clade B) y las versiones de consenso de la prime ADN + vacuna impulso Ad5 / Env y luego desafiados con diez diferentes cepas de VIH para probar la amplitud de la reactividad. mapeo de epítopos mostró que, mientras que la inmunización con clade B Env provoca una respuesta clade B-específica, la inmunización con Env consenso provoca una respuesta con especificidad más amplia cruzada clade – un aumento de tres o cuatro veces en el número de epítopos reconocidos y un significativamente más alto título de Ab. Los estudios pendientes pondrán a prueba el efecto clado B en función impulso consenso y caracterizar la respuesta del ACN vacuna-suscitó después del refuerzo.

En respuesta a las preguntas, Letvin no podía comentar sobre la calidad de esta respuesta inmune – los investigadores sólo habían contado el número de epítopos reconocidos. Tampoco podía comentar sobre los “puntos calientes” en el reconocimiento de péptidos Env, como Nef, ya que los investigadores no han visto que cuidadosamente los datos.

Alan Fix revisó el diseño y los logros del protocolo PAVE 100, un ensayo clínico de Fase 2B de una vacuna de ADN multiclade-Ad5 VIH en 8.500 participantes de riesgo mixto en el este de África, el sur de África y América. La inclusión se inició en 2003Q3 y se espera que los resultados finales de los años 2011. Los investigadores en seguir acumulando los datos de seguridad en su regimiento de la vacuna de la HVTN-204, IAVI-V001 y USMHRP RV-172, y hasta la fecha no ha habido eventos adversos relacionados con la vacuna. Fix se indica la forma en que los investigadores han respondido los tres RAV comentarios específicos de su reunión de enero de 2007

Los cambios adicionales en la aplicación incluyen el seguimiento extendido para los participantes infectados, un plan estadístico que incluye el análisis de la futilidad de las operaciones y la eficacia, y un intervalo de confianza del 95 por ciento mayor que 30 por ciento de eficacia frente a cepas relevantes en cada región.

En respuesta a las preguntas, Fix añadió que el protocolo está impulsado tener validez en cada región de forma independiente. Se proporcionará una actualización de AVRS De en agosto en los datos emergentes relacionados con la inmunidad preexistente al Ad5 en África. Los miembros sugirieron que el diseño final debe incluir todas las características que serán necesarios para lograr la licencia, si la vacuna tiene éxito.

Alan Fix volvió a informar que varios nuevos productos están actualmente en ensayos clínicos, incluidos los nuevos ensayos de VRC y SAAVI. Los datos de eficacia a partir del paso se deben a mediados de 2009, de la HVTN a finales de 2010, y desde PAVE 100 a finales de 2011.

Jim Bradac informó acerca de las actividades contrato y preclínicos. En particular, el diseño y desarrollo de Equipos Vacunas contra el VIH no fue solicitada en 2007, pero se resolicited en 2008. La base de datos de VIH en Los Alamos ha sido renovada, y los DAIDS-DAIT conjuntas programa en inmunología celular B se encuentra actualmente pendiente. Las Unidades de Evaluación de Vacunas de Simio (SVEUs) es compatible actualmente con 190 animales, con una capacidad de 600-700, en apoyo de una serie de estudios preliminares y comparativos de vacunas. La tubería de la vacuna es relativamente completa, con cinco candidatos preclínicos que han de entrar en ensayos clínicos 2007/2008 y tres más después de 2008.

La reunión rebajada a las 4:30 p.m. y las volvió a convocar a la mañana siguiente a las 8:30 am

Jim Bradac recordó a los participantes que HIVRAD se estableció en 1999 para responder a las preguntas importantes para la investigación de vacunas del VIH y el desarrollo en áreas como modelos animales, la estructura del inmunógeno, mecanismo de acción y desarrollo de vectores. El programa ofrece becas P01 5 año en $ 1 a $ 2 millones / año, por lo general uno o dos premios cada año. Un total de 18 becas se han concedido; 4 se han completado, 12 se encuentran activos, y 2 nuevas donaciones fueron hechas en el ejercicio 2007. La financiación global ha llegado a $ 25 millones en el año fiscal 2007. Él formuló las siguientes preguntas para los miembros RAV a considerar durante las presentaciones del día

Shiu-Lok Hu dio una revisión de su colaboración HIVRAD, que busca definir los atributos de VIH que las vacunas se deben centrar, la mejor manera de obtener ampliamente Nabs a los aislados primarios, y la mejor manera de optimizar el “primer impulso” inmunización. Para la consecución de estos objetivos a través de cuatro proyectos principales interrelacionados

En respuesta a las preguntas, Hu explicó que PNS se dan primer intramuscular, impulso dérmica y el desafío intrarrectal. Los datos preliminares sugieren que las características de los virus de transmisión pueden ser-clado específico, con poco en común en todos los clados. El mecanismo de concesión P01 ofrece flexibilidad logística, pero también estimula la diafonía científica. Por otro lado, un proyecto grande y complejo como éste requiere mucho esfuerzo, e incluso la diafonía es exigente. asesores externos han aconsejado al equipo a cambiar sus recursos de primates a los conejos.

Indresh Srivastava describió su proyecto HIVRAD-financiado, que se centra en dos actividades básicas

En respuesta a las preguntas, Srivastava explicó que la razón de deglycolization fue determinar empíricamente los cuales azúcares están bloqueando el acceso a sitios de unión. El objetivo es determinar experimentalmente si los receptores de quimioquinas serán neutralizar el aislado primario; hasta el momento, BS12 no parece ser tan importante como el E51, y puede haber sitios de unión mejor en otras regiones.

Sean Du revisó su proyecto HIVRAD, una colaboración entre el Instituto de Investigación Scripps y tres compañías de biotecnología, Aldevron, Maxygen y Monogram Biosciences. Tiene también dos proyectos de investigación apoyados por dos núcleos

En respuesta a las preguntas, Du dijo que imita la tecnología DME evolución viral natural y se ha utilizado anteriormente para estudiar venezolana, oriental y virus de la encefalitis, dengue y hepatitis B equina occidental. Los investigadores han evitado cualquier sesgo hacia un patrón estructural particular. El objetivo es establecer una base estructural para mejorar la inmunogenicidad, y el objetivo final es el virus de transmisión. Monograma está trabajando actualmente en un panel de transmisión, pero aún no se puede identificar a partir de secuencias barajadas.

Paul Johnson explicó que vivo SIV atenuado (LASIV) ha demostrado ser la vacuna más eficaz en el modelo de macaco / VIS, proporcionando protección contra la exposición de esterilización por vía intravenosa, rectal y vaginal. Sin embargo, esta protección es menos efectivo contra el desafío heterólogo, y la protección parece ser dependiente del tiempo, disminuyendo con la atenuación de la cepa de vacuna original. Los estudios previos de LASIV han sido limitados en diseño, ensayos y poder, dejando a preguntas sobre el papel de las respuestas NAB, la estimulación Ag en curso, el sitio de la inmunización, y la respuesta inmune innata en la mediación de protección, así como la manera de proteger contra la exposición heteróloga. En consecuencia, él y sus colaboradores HIVRAD están regresando a LASIV con nuevas herramientas y técnicas dispuestas en tres proyectos de investigación centrales

En respuesta a las preguntas, Johnson agregó que su grupo está coordinando su trabajo con otros grupos, así como HIVRAD CHAVI, GHVE etc. Hay una posibilidad de que la protección puede disminuir debido al agotamiento clonal, pero esto tomaría 5 a 7 años y sólo puede no se han dilucidado en un estudio a largo plazo. Los modelos PHN y el ratón pueden ser de poca utilidad en la definición de las correlaciones de protección en los seres humanos, pero el énfasis debe estar en las etapas más tempranas de la infección. No hay evidencia de depleción de CD4, aunque puede haber un cierto agotamiento CD20; que no han hecho un experimento CD8 agotamiento.

Chris Miller describió los esfuerzos de su grupo para construir sobre los resultados de SIV-macacos utilizando viva atenuada Shiv (envoltura del VIH, el núcleo de SIV) para inmunizar contra la inoculación SIV. Este proyecto tiene tres HIVRAD proyectos para lograr los tres objetivos específicos

Los resultados hasta la fecha han demostrado que, en los primates no humanos, el tiempo de la viremia pico varía en función de aislante y el desafío. Hay un claro beneficio de la vacunación, con 90 por ciento de los tejidos que muestran la actividad de células T. Los animales inmunizados tienen una viremia pico más bajo y un punto de ajuste inferior, pero algunos animales se mantienen relativamente sin protección. Hay poca respuesta Ab en los tejidos vaginales, pero la vacunación induce células T CD8 + específicas de gag polifuncionales en el tracto genital, junto con TNF-alfa, IL-2 e IFN-gamma. Respuesta en PBMCs es diferente de la de los tejidos y se llevará a cabo en el futuro.

En respuesta a las preguntas, Miller dijo que se necesitan más estudios para aclarar cuestiones de infectividad. Sin embargo, el virus que infecta no es el virus que se encontró más tarde en la sangre. La progesterona parece aumentar la protección de las mujeres, pero reducir la protección en los hombres. interacciones precisas entre el sitio de la inmunización, la vía de entrada y el nivel de protección no se habían determinado. Sin embargo, el desafío por vía intravenosa parece producir más o menos la misma respuesta que intranasal e intrarrectal – una suma inicial de viremia “blip”, seguido de progresión a largo plazo. desafío mesentérica es técnicamente difícil, y Miller espera que otros grupos intentarán ella.

Hildegund Ertl explicó que, después del descubrimiento inmunidad preexistente Ad5 puede bloquear el efecto de vacunas contra el VIH basado en el vector Ad5 humano, los investigadores encontraron que las vacunas basadas en adenovirus de chimpancé (ADC) no fue bloqueada. Como resultado, Ertl y sus colegas recibieron una HIVRAD conceder a desarrollar vectores ADC como portadores para los inmunógenos del VIH. El trabajo se ha llevado a cabo varios vectores – AdC68, AdC6, ADC7, y ADC1 / C5 – que muestra que no se ven afectados por inmunidad preexistente Ad5, inducen respuesta de células buena T en los seres humanos (pero la respuesta de células B más débil que Ad5), que pueden ser potenciado para apuntar el tracto genital en lugar de la tripa, y que inducen la maduración de células dendríticas de manera más eficiente que los vectores de Ad5. Debido a que el vector AdC persiste en los seres humanos, hay una respuesta de células T CD8 + así sostenido en el hígado, el bazo y los músculos. Estudios comparativos han demostrado que la eficacia depende de régimen de inducción y refuerzo, pero impulso Ad5 + prime AdC proporciona una mejor respuesta inmune de Ad5 + Ad5. Los planes futuros incluyen una prueba final NHP para comparar + ADC7 AdC6 contra AdC6 + ADC7, un ensayo de Fase 1 de escalada de dosis con la mordaza AdC6 y AdC7gag, y un ensayo de fase 2 de inducción y refuerzo con AdC6 y ADC7 ambos administrados dos veces. Los investigadores continuarán estudiando la biología de los vectores de ADC, incluyendo competente para la replicación vs replicación defectuosa.

En respuesta a las preguntas, Ertl dijo que los investigadores no pueden explicar la persistencia de los vectores de ADC. No parece ser de la replicación o recombinación, y en cualquier caso es inferior a las preocupaciones nivel thaternment aproximadamente.

Fred Frankel revisó los esfuerzos de su asociación HIVRAD para evaluar las estrategias de vacunación para monocytogenes Listeria atenuadas (LM)-vector vacunas en ratones y NHP. Los animales se inmunizaron tres veces (las semanas 1, 6 y 19), ya sea por vía oral o por vía oral primer + intramuscular (IM) de impulso, y siguió hasta la semana 36. Los resultados mostraron que la vacuna es segura en los monos rhesus, sin derramar organismos viables en las heces y sin diarrea. La inmunización oral produjo respuestas de células T, mientras que por vía oral + IM inducido Abs pero no t células. Respuesta global de células T era débil, incluso cuando el experimento se repitió con las cepas competentes para la replicación y expresión impulsado-de LM. primer impulso ADN + LM produce una respuesta inmune mucho más grande, y no hay ningún signo de tolerancia oral.

En respuesta a las preguntas, Frankel dijo que los investigadores aún no han experimentado con vectores multigenic, a pesar de que están trabajando actualmente en inmunógenos tat, nef y gp120. En ratones, LM primer impulso + Ad5 producen el mayor efecto vaginal, particularmente cuando el impulso en lugar de la Prime es vaginal. Este régimen produce células efectoras específicas de gag T CD8 + que persisten como células de memoria. Estos experimentos se han repetido en NHP con los mismos resultados, y con protección contra el desafío SIV.

David Knipe describió los esfuerzos de su equipo HIVRAD para desarrollar virus herpes simplex recombinante (rHSV) como vector para la vacuna contra el VIH y para evaluar la respuesta inmune y la protección de NHP inmunizados con rHSV. La infección por el virus del herpes simple tipo 2 (VHS-2) es un factor de riesgo significativo para la adquisición del VIH, pero sin capacidad de replicación del HSV podría proporcionar un vector segura y persistente de una vacuna contra el VIH debido a su alto nivel de expresión de genes foráneos y ancho tropismo. En un estudio inicial, los macacos rhesus inmunizados con HSV-1 vectores que expresan SIV env y nef no mostraron ARN SIV detectable después de la exposición del recto con el VIS cinco meses después de la inmunización. En un segundo estudio, rHSV-2 que contiene la mutación D106 (seis genes inmediata y temprana) expresa aún menos proteínas HSV todavía mantiene una alta expresión de transgenes de SIV, la inducción de una respuesta inmunitaria que reduce la carga viral en NHP desafiado. El siguiente estudio, utilizando ADN primer impulso + rHSV, producido sólidas respuestas celulares anti-Gag y Env y anti-significativamente menores cargas virales en NHP inmunizado. predictores inmunes de control de viremia fueron magnitud de anti-SIV NAbs durante la fase de la vacuna, la presencia de células T anti-Rev en el día de la exposición, y la rapidez de anti-Tat respuesta de células T después de la estimulación. El presente estudio compara cuatro regímenes primer + boost de ADN y D106-rHSV-2 en seis NHP cada uno, utilizando dos números primos (semanas 0 y 4) dos refuerzos (semanas 12 y 24), y SIV desafío en la semana 36. Los resultados preliminares paralelo los de los estudios más pequeños – las respuestas inmunes de los cuatro regímenes, pero el grupo de ADN + HSV mostraron la mayor magnitud de la respuesta inmune celular, además de la actividad de neutralización débil y la inducción de respuestas de los ganglios linfáticos, las células T CD8 + de memoria central. Queda por ver cómo estas diferencias en la respuesta inmune predican el resultado después de la exposición de SIV.

Los participantes expresaron su satisfacción de que HIVRAD está alcanzando sus objetivos, persiguiendo la investigación prometedora en áreas científicas importantes, y estimular los intercambios de información entre los investigadores valiosos VIH. Ellos sugirieron que sería útil para un grupo de investigadores HIVRAD presentar a AVRS De cada seis meses, que se invite a los presentadores para asistir a los dos días de la reunión, y que la porción HIVRAD tiene un enfoque científico (por ejemplo, las vacunas vivas atenuadas) . Alternativamente, podría AVRS De patrocinar reuniones temáticas centradas entre los investigadores HIVRAD. Crosstalk entre el CHAVI y los investigadores HIVRAD también es deseable. Es difícil de construir y mantener equipos interactivos; HIVRAD y otros mecanismos de financiación longitudinales son de gran ayuda. Los patrocinadores también tienen que ser paciente y razonable – no todos estos proyectos dará lugar a ensayos clínicos, pero todos ellos son valiosos.

La reunión concluyó a las 13:00

campilobacteriosis

Porque

Transmisión

La campilobacteriosis es una enfermedad infecciosa causada por la ingestión de alimentos o bebidas contaminados con una bacteria llamada Campylobacter. Los datos de las enfermedades transmitidas por alimentos red de vigilancia activa (FoodNet) indica que alrededor de 14 casos se diagnostican cada año por cada 100.000 personas de la población de Estados Unidos, de acuerdo con theernment (). Sin embargo, muchos casos no se denuncian o no diagnosticada, y las estimaciones de que la campilobacteriosis es la segunda enfermedad de transmisión alimentaria más común en los EE.UU. afecta a más de 1,3 millones de personas cada año.

Existen varios tipos de Campylobacter causa campilobacteriosis en las personas, incluyendo Campylobacter jejuni, C. fetus y C. coli. C. jejuni provoca que la mayoría de los casos humanos de esta enfermedad transmitida por los alimentos.

Los síntomas

La infección por Campylobacter se produce normalmente por manejar pollo crudo, comer carne de ave poco hecho, el consumo de agua no clorada o leche cruda, o el manejo de las heces humanas o animales infectados. residuos de aves de corral y el ganado son las fuentes más frecuentes de las bacterias, pero las heces de los cachorros, gatitos y pájaros también puede estar contaminada con la bacteria.

Diagnóstico y Tratamiento

Si usted está infectado con Campylobacter, puede que no tenga síntomas significativos. Sin embargo, si lo hace, se pueden incluir

Generalmente, los síntomas ocurren dentro de 2 a 5 días después de la ingestión del organismo y duran alrededor de una semana.

Prevención

Los proveedores de salud pueden utilizar pruebas de laboratorio para identificar Campylobacter .; La mayoría de las personas infectadas con Campylobacter se recupera sin tratamiento específico. Sin embargo, la terapia antimicrobiana puede ser recomendado para personas en riesgo de enfermedad severa, tales como aquellos con sistemas inmunes debilitados. Azitromicina y fluoroquinolonas (por ejemplo, ciprofloxacina) se utilizan a menudo para tratar estas infecciones. La resistencia a los antimicrobianos está aumentando, y la ha designado Campylobacter resistente a los medicamentos una grave amenaza para la salud pública. Sensibilidad a antimicrobianos puede ayudar a guiar la terapia apropiada.

Algunas prácticas de manipulación de alimentos simples pueden ayudar a prevenir la infección por Campylobacter.

complicaciones

infección por Campylobacter también puede dar lugar a largo plazo o enfermedad crónica.

Por ejemplo, algunas personas infectadas con Campylobacter desarrollan artritis severa. Otros pueden desarrollar el síndrome de Guillain-Barré (GBS), la principal causa de la parálisis aguda en los EE.UU.. Las personas con GBS sufren de creciente parálisis de las extremidades que pueden durar varias semanas. En casos más severos, GBS puede conducir a problemas respiratorios que requieren estancias hospitalarias muy largas. Se estima que 1 de cada 1.000 enfermedades reportadas por Campylobacter lleva a GBS.

theernment apoya la investigación fundamental que ayuda a los científicos a entender mejor cómo interactúan con microbios y causan enfermedades en los seres humanos.

theernment investigadores apoyados están estudiando los genes bacterianos que permiten a los patógenos, tales como Campylobacter, para establecerse en la enfermedad del cuerpo y causa humana. Por ejemplo, los científicos han estudiado los genes que influyen en apéndices en forma de cola de las bacterias (flagelos). Descubrimientos recientes han encontrado que los flagelos Campylobacter jugar un papel complejo en la virulencia y la patogénesis de las bacterias, incluyendo la colonización del tracto gastrointestinal de los dos huéspedes humanos y animales.

Otras investigaciones theernment-apoyado centra en los mecanismos por los que el organismo supera la acción de los antibióticos. Los científicos han descubierto que las pequeñas bombas utilizadas para el transporte de antibióticos fuera de la célula puede aumentar la resistencia Campylobacter ‘s a los antibióticos. Una nueva investigación muestra que nuevas terapias dirigidas a estas bombas pueden aumentar la susceptibilidad de las bacterias a los antibióticos.

Investigación

un enfoque empírico

RV144: La primera señal de la eficacia de la vacuna

Comprender el éxito modesto de RV144

Un enfoque empírico para el desarrollo de vacunas contra el VIH se basa en la observación y la experimentación para moverse rápidamente candidatos a vacuna en ensayos clínicos en humanos. A pesar de todos los ensayos de vacunas en última instancia, ayudan a contribuir al progreso científico, históricamente, muchas vacunas de investigación que en un principio parecían prometedores en estudios de laboratorio y en animales dieron resultados decepcionantes cuando se prueba en humanos. Por ejemplo, en 2007, las vacunaciones fueron detenidos en dos ensayos clínicos de vacunas contra el VIH grandes conocidos como los estudios STEP y Phambili después de la revisión de los datos provisionales de una seguridad de datos independiente y tabla de monitoreo concluyó que la vacuna candidata no se pudo demostrar para prevenir la infección por VIH o afectar el curso de la enfermedad en los infectados con el VIH.

La búsqueda del desarrollo de una vacuna preventiva contra el VIH se revitalizó en 2009, cuando el resultado de la gran ensayo RV144 demostraron por primera vez que un régimen de vacuna en investigación podría conferir un modesto grado de protección contra la infección por el VIH. Hoy en día, theernment y sus socios globales continúan para aprender y construir sobre los resultados de este y otros ensayos de vacunas contra el VIH.

Sobre la base de los resultados del RV144

El estudio de la señal RV144 en Tailandia fue la primera, y hasta la fecha única, gran ensayo clínico para demostrar la eficacia de una vacuna en investigación del VIH. Al final del período de estudio de 3,5 años, los investigadores observaron una reducción del 31 por ciento en la infección por VIH entre los vacunados en comparación con los que recibieron un placebo. El juicio, que involucró a más de 16.000 participantes adultos, fue patrocinado por el Programa de Investigación de VIH del Ejército de EE.UU., en colaboración con theernment y otros asociados.

RV144 evaluó la seguridad y la eficacia de una combinación de sensibilización-refuerzo de dos componentes de la vacuna dada en secuencia: ALVAC-VIH, que utiliza un virus de viruela del canario como un vector o portador para entregar genes del VIH, y AIDSVAX B / E, que contiene una proteína que se encuentra en la superficie del VIH. Los componentes de la vacuna, que por separado no habían protegido receptores contra la infección por VIH, se basaron en la B del VIH y subtipos E comunes en Tailandia. El régimen de inducción y refuerzo parecía proporcionar el mayor efecto protector durante el primer año después de la vacunación, proporcionando una reducción del 60 por ciento en el riesgo de infección, pero el nivel de protección disminuye con el tiempo.

El ensayo RV144 estimuló a los investigadores a trabajar para identificar los factores de esta vacuna que protege algunos de los destinatarios de la infección por VIH y desarrollar estrategias para mejorar los resultados modestos. theernment se unió con otras organizaciones para formar un equipo de colaboración internacional conocida como la viruela-proteína Asociación Público-Privada (P5) que se ha comprometido a construir sobre el éxito del RV144.

Los investigadores han ganado una idea de los tipos de respuestas inmunes que pueden ayudar a predecir la eficacia de una vacuna contra el VIH, proporcionando pistas para nuevas estrategias de desarrollo de vacunas. La producción de ciertas respuestas inmunológicas a la vacuna, incluyendo anticuerpos antivirales específicos y células T CD4 + dirigidas hacia la cubierta exterior del VIH, o sobre, se correlacionan con la reducción de la infección por VIH. vacunados RV144 que producían altos niveles de anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG) que se unen parte de la envoltura llamada V1V2 eran menos propensos a infectarse con el VIH. En contraste, los participantes vacunados RV144 con niveles relativamente altos de un tipo diferente de anticuerpo de unión sobre-perteneciente a la familia IgA parecían tener menos protección contra el virus. Cuando se probó en 100 adultos sanos en África del Sur, el régimen de vacuna RV144 suscitó respuestas inmunitarias robustas similares a las observadas en Tailandia.

Otros ensayos de vacunas contra el VIH también han proporcionado información valiosa para ayudar a los investigadores a mejorar la eficacia de la vacuna. Por ejemplo, en 2015, los investigadores theernment y sus colegas informaron que los anticuerpos estimulados por la vacuna utilizada en el ensayo clínico HVTN 505 reconocido VIH, así como los microbios que se encuentran comúnmente en el tracto intestinal, proporcionando una posible explicación de por qué la vacuna candidata no era protectora contra la infección por VIH. Vacunas en HVTN 505 se interrumpieron en 2013, cuando una reconsideración provisional llegó a la conclusión de que el régimen de vacuna no previene la infección por VIH o reducir la carga viral en los que se infectaron con el VIH.

Al mismo tiempo, los científicos han estado desarrollando regímenes de vacuna en investigación para mejorar la potencia, amplitud y duración de la protección observada en el RV144. En 2015, theernment y sus colaboradores lanzaron P5 HVTN 100, un ensayo clínico en Sudáfrica dirigido por el theernment-financiado Vacuna contra el VIH Red de Ensayos de que está poniendo a prueba un régimen experimental de vacuna contra el VIH en base a los resultados del RV144. Las vacunas utilizadas en el HVTN 100 se basan en esas plataformas utilizadas en el RV144, pero fueron diseñados para provocar respuestas inmunes contra el VIH subtipo C, que es la cepa circulante más común de VIH en el África subsahariana. El régimen de vacuna HVTN 100 incluye inyecciones de refuerzo a la marca de un año para prolongar el efecto protector temprana observada en RV144, y la dosis de refuerzo utiliza una-a adyuvante componente de la vacuna diferente que mejora un inmune específica respuesta para generar una respuesta inmune más robusto.

HVTN 100 es el primero de varios ensayos planificados y estudios de investigación conectados a la P5, que supervisa las dos pistas del programa de investigación de la vacuna del VIH en África meridional. La vía de desarrollo, de los cuales HVTN 100 es una parte, tiene como objetivo ofrecer la licencia para un subtipo C del VIH régimen de vacunación similar a la estudiada en el RV144. El itinerario de investigación será desarrollar y probar otros regímenes de vacunas contra el VIH, incluyendo la utilización de varios vectores y adyuvantes, para ayudar a impulsar el progreso hacia el desarrollo de una vacuna contra el VIH preventiva segura y eficaz.